Vers une standardisation de l'oculomique vasculaire: Évaluation de biomarqueurs rétiniens dans la cohorte ÉLCV

La rétine constitue une fenêtre d’observation unique et non invasive sur la microvasculari-sation systémique. C’est le fondement d’un champ de recherche émergent, l’oculomique, qui vise à identifier des biomarqueurs oculaires quantitatifs liés à la santé systémique. Les carac-téristiques vasculaires rétiniennes, telles que le calibre des vaisseaux, leur tortuosité ou les paramètres de bifurcation, ont ainsi montré des associations prometteuses avec les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Pourtant, la transposition clinique de ces résultats se heurte à une hétérogénéité méthodologique prononcée entre les études. Les divergences entou-rant le choix des outils d’analyse, la définition des régions d’intérêt, les méthodes d’agréga-tion des mesures ou les stratégies d’ajustement statistique génèrent en effet des incohérences, voire des contradictions. Cela entrave l’établissement de valeurs de référence standardisées et l’adoption en pratique courante. Ce mémoire s’attache donc à investiguer systématiquement l’impact de ces choix métho-dologiques sur les associations entre biomarqueurs rétiniens et pathologies vasculaires. Son objectif principal est de quantifier les sources de variabilité afin de proposer des pistes de stan-dardisation des protocoles oculomiques. La démarche repose sur quatre objectifs spécifiques : 1) la comparaison de deux outils d’extraction, AutoMorph et le Fundus Vessel Toolkit (FVT), ce dernier intégrant des corrections topologiques ; 2) l’évaluation de l’effet de l’ajustement pour les facteurs de risque cardiovasculaires conventionnels ; 3) l’analyse de l’influence de la région d’intérêt, en opposant zone standard, zone étendue et image complète ; et enfin, 4) la comparaison de diverses méthodes d’agrégation des mesures vasculaires en biomarqueurs globaux, telles que la moyenne, la médiane ou des approches pondérées. Sur le plan méthodologique, ce travail s’appuie sur une étude transversale exploitant les données de l’Étude longitudinale canadienne sur le vieillissement (ÉLCV), incluant des pho-tographies du fond d’œil de plus de 20 000 participants. Après une segmentation et une classification artério-veineuse réalisées par AutoMorph, les biomarqueurs ont été extraits à la fois par son module natif et par FVT. Leur association avec quatre pathologies vasculaires, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde et angine, a été évaluée par régression logistique. Les résultats mettent en lumière un contraste frappant entre les pathologies coronariennes et cérébrovasculaires. Pour les premières, l’infarctus du myocarde et l’angine, des associations robustes et cohérentes ont été observées. Le calibre artériolaire moyen émerge ainsi comme un biomarqueur particulièrement stable, son association significative persistant à travers la majorité des configurations méthodologiques testées, avec une amplitude d’effet croissante lorsqu’on étend la région d’analyse de la zone standard à l’image complète. Cette réplica-tion de résultats bien établis dans la littérature valide les protocoles employés. Par ailleurs, des paramètres de bifurcation, tels que le rapport d’optimalité et le ratio de superficie, ont également démontré des associations constantes avec les pathologies coronariennes.

Abstract

The retina provides a unique, non-invasive window into the systemic microvasculature. It forms the foundation of an emerging field, oculomics, which seeks to identify quantitative ocular biomarkers linked to systemic health. Retinal vascular characteristics such as vessel calibre, tortuosity, and bifurcation geometry have shown promising associations with car-diovascular and cerebrovascular diseases. However, the clinical translation of these findings remains hindered by pronounced methodological heterogeneity across studies. Divergences in analytical tools, definitions of regions of interest, aggregation strategies, and statistical adjustment procedures generate inconsistencies, sometimes contradictions, that impede the establishment of standardized reference values and delay broader clinical adoption. This thesis systematically investigates the impact of these methodological choices on associ-ations between retinal biomarkers and vascular diseases. Its primary objective is to quantify sources of variability and provide avenues toward standardizing oculomic protocols. The study focuses on four methodological axes: (1) comparison of two extraction tools, Auto-Morph and the Fundus Vessel Toolkit (FVT), the latter incorporating post-segmentation topological corrections; (2) evaluation of the effect of adjusting for conventional cardiovascu-lar risk factors; (3) analysis of the influence of the region of interest, comparing the standard zone, the extended zone, and the full image; and (4) comparison of different aggregation strategies to derive global vascular biomarkers, including the mean, median, and weighted approaches. Methodologically, this work relies on a cross-sectional analysis from the Canadian Longitu-dinal Study on Aging (CLSA), which includes retinal fundus photographs from more than 20,000 participants. After vessel segmentation and artery–vein classification performed by AutoMorph, biomarkers were extracted using both its native module and FVT. Their asso-ciations with four vascular diseases, stroke, transient ischemic attack, myocardial infarction, and angina, were assessed using logistic regression. The results reveal a striking contrast between coronary and cerebrovascular diseases. For my-ocardial infarction and angina, associations were robust and consistent across methodological configurations. Mean arteriolar calibre emerged as a particularly stable biomarker, maintain-ing significant associations across most tested configurations, with effect sizes increasing as the analysis region expanded from the standard zone to the full image. This successful replication of results well documented in the literature validates the analytical protocols im-plemented here. In addition, several bifurcation-level metrics, such as the optimality ratio and the arterial area ratio, also demonstrated consistent associations with coronary disease. In contrast, associations with cerebrovascular outcomes were considerably weaker and often absent across configurations. Notably, the widely reported association between arteriolar calibre and stroke could not be reproduced in any of the 21 methodological combinations evaluated. Some candidate biomarkers nonetheless emerged, such as tortuosity and the deviation of the junctional exponent, although their comparatively weaker signals warrant external validation.