Subtle Changes in Hyperelastic Properties of Myocardium With Cardiotoxicity Remodeling From Cardiac Magnetic Resonance

La doxorubicine (DOX) est un puissant agent antinéoplasique fréquemment administré dans le traitement de nombreux cancers pédiatriques, notamment la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). La doxorubicine possède une efficacité démontrée dans le traitement du cancer, mais elle engendre également un large spectre d'effets cardiaques indésirables. Les changements structurels du myocarde s'accompagnent de modifications progressives de la géométrie de la paroi du myocarde du ventricule gauche (VG). La détérioration de la fonction myocardique peut progresser silencieusement pendant des années et se manifester sans avertissement ou même ne devenir apparente que longtemps après la fin du traitement. Des doses cumulatives plus élevées de DOX augmentent le risque d'effets nocifs associés au traitement. La faisabilité de la résonnance magnétique cardiaque (RMC) a été établie et plusieurs logiciels de modélisation géométrique 3D du coeur ont été développés pour évaluer la fraction d'éjection, l'épaisseur de la parois, et le volume télésystolique et le volume télédiastolique du VG. La modélisation par éléments finis (EF) de la mécanique du ventricule gauche et les stratégies inverses d'identification des paramètres des matériaux ont ensuite été introduites pour tenir compte du comportement mécanique passif du tissu myocardique. Compte tenu de cela, nous avons entrepris une étude visant à analyser en détail les subtils changements asymptomatiques dans la géométrie et dans la fonction du ventricule gauche chez 84 survivants de la LLA infantile traités par chimiothérapie utilisant la doxorubicine (dose faible à modérée). Étant donné le grand potentiel de la modélisation numérique du coeur, cette évaluation a été réalisée à l'aide d'une approche basée sur un modèle EF qui intègre la forme et le mouvement spécifiques de la chambre ventriculaire directement à partir des données RMC. 84 survivants de la LLA, âgés de 23 ± 7 ans, ont été recrutés prospectivement et répartis en deux groupes distincts, nommés respectivement risque standard (SR, n = 19) et risque élevé en fonction du risque de récidive. En outre, les sujets du groupe associé à un risque élevé de récidive ont été subdivisés en deux sous-groupes selon qu'ils avaient reçu (HRdex, n = 36) ou non (HR, n = 45) la thérapie cardioprotectrice (dexrazoxane) dans le but de réduire le risque de lésions cardiaques à long terme. Par ailleurs, à des fins de comparaison, 10 volontaires en santé, d'âge similaire aux survivants (22 ± 4 ans) et n'ayant jamais été atteints de leucémie aiguë ou de cardiomyopathie, ont formé un groupe témoin. Dans le cadre de l'étude de la cardiotoxicité tardive, tous les sujets ont subi une imagerie RMC, une échocardiographie transthoracique et des tests d'effort. À partir des données RMC acquises, un opérateur formé a extrait la forme et le mouvement spécifiques du ventricule gauche à l'aide d'un cadre de points de repère (CIM v8.1, University of Auckland, Nouvelle-Zélande). Les bordures intérieures et extérieures des parois du ventricule gauche ont été dessinées semi-automatiquement à partir de six points de guidage placés par l'opérateur, puis corrigés manuellement en cas d'erreurs d'alignement. À partir de ce tracé, on a calculé la fraction d'éjection, le volume de course, la masse myocardique, l'épaisseur de la paroi, le volume diastolique final et le volume systolique final pour chacun des participants de l'étude. Par la suite, la reproductibilité inter- et intra-observateurs des résultats de la segmentation a été quantifiée par des coefficients de corrélation intra-classe (ICC) sur quatre reconstructions de 15 survivants du cancer, chacune étant réalisée par quatre opérateurs formés, et sur trois reconstructions du même sujet, chacune étant effectuée par un seul opérateur. Pour un sous-ensemble de la population des survivants de la leucémie (n = 48), un modèle 3D conçu par éléments finis a été utilisé pour calculer la propriété hyperélastique (C1) à partir d'une stratégie d'identification des paramètres inverses des matériaux basés sur la géométrie du VG lors de la diastase. Au départ, nous avons supposé des valeurs physiologiquement raisonnables de 0.75, 1.0 et 1.25 kPa comme contraintes de charge de pression pour tous les participants. Une fois les pressions ventriculaires spécifiques au sujet (au repos et à l'exercice maximal) connues, nous avons incorporé ces données dans le modèle et répété l'analyse aux éléments finis. Les valeurs résultantes de C1 ont été notées et comparées entre les groupes pour chacun des cinq scénarios de charge. Les comparaisons statistiques ont été effectuées par analyse de variance à sens unique (ANOVA) sur les paramètres géométriques globaux et régionaux et par analyse de variance à mesures répétées bidirectionnelles sur les paramètres géométriques dépendants du temps. Enfin, une analyse de sensibilité a été effectuée pour évaluer la dépendance de la propriété hyperélastique de la diastase et de la pression. Dans le cas de notre étude, la reproductibilité intra-observateur était bonne pour les paramètres géométriques régionaux (ICC, 0.60-0.74) et excellente pour les paramètres géométriques globaux (ICC, 0.75-1.00), alors que la reproductibilité inter-observateur était excellente pour les deux types de paramètres (ICC, 0.75-1.00). Aucune différence significative entre les quatre groupes n'a été observée relativement à la fraction d'éjection, au débit systolique, à la masse, au volume systolique final et au volume diastolique final. Quelques différences de volume épicardique ont été observées, mais seulement entre la phase finale de la systole et la diastase (p<0.01) à l'intérieur des groupes HRdex et HV ou SR, et parmi les groupes HV et HR. Il est intéressant de noter que la propriété hyperélastique pour les pressions standard était légèrement plus faible dans le groupe HR comparativement au groupe HRdex ou SR et aussi relativement au groupe contrôle (p<0.05). En revanche, aucune différence appréciable n'a pu être détectée dans la propriété hyperélastique à des pressions intraventriculaires au repos (p>0.5) et à l'exercice maximal (p>0.6). Il ressort clairement de cette analyse que les paramètres géométriques globaux et régionaux ne sont pas suffisamment sensibles pour détecter les changements subtils induits par la cardiotoxicité tardive de la doxorubicine dans la structure et la fonction du ventricule gauche. Toutefois, les paramètres globaux dépendants du temps constituent des preuves préliminaires que l'exposition à la doxorubicin a un effet plus néfaste sur la diastole précoce que sur la systole ou la diastole tardive. La propriété hyperélastique, plus faible dans le groupe HR, suggère un tissu myocardique plus enclin à la dilatation si une pression intra-ventriculaire plus élevée est appliquée, comparativement aux autres groupes d'étude. Cette constatation concorde avec ce qui a été observé chez les survivants à long terme ayant eu la leucémie adulte et traités par chimiothérapie à forte dose à base de doxorubicine. Il convient toutefois de noter que ces estimations ne peuvent tenir compte que des effets géométriques du remodelage du myocarde sur la mécanique ventriculaire passive, puisque la pression intra-ventriculaire gauche spécifique au sujet n'était pas incluse dans ces simulations. Des résultats similaires ont été obtenus lors de l'application de pressions intra-ventriculaires mesurées au repos et pendant l'exercice maximal. En conclusion, cette étude démontre que la cardiotoxicité subclinique de la doxorubicine peut être évaluée par l'analyse du comportement mécanique du ventricule gauche sur des images RMC. Nos résultats doivent toutefois être confirmés par des analyses additionnelles avant d'en tirer une conclusion solide sur la signification pronostique, à long terme, des altérations de la raideur myocardique et de leur relation avec le statut de risque dans la cohorte de survivants étudiée ou dans une cohorte similaire. Il serait très pertinent, dans le cadre d'études ultérieures, d'inclure la simulation de la mécanique ventriculaire, avec la méthode des éléments finis, pendant la diastole précoce et la systole afin de mieux analyser les changements de rigidité dans les groupes. Dans le même but, il pourrait être utile d'augmenter la résolution temporelle des données d'imagerie chez les survivants de la leucémie et les sujets témoins. Mots-clés : survivants de la leucémie lymphoblastique aiguë, cardiotoxicité induite par la doxorubicine, imagerie par résonance magnétique cardiaque, rigidité passive du myocarde, modélisation par éléments finis personnalisée, mécanique ventriculaire gauche.