Early Detection of Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity Using Combined Biomechanical Modeling and Multi-Parametric Cardiovascular MRI

La chimiothérapie à la doxorubicine est efficace et est largement utilisée pour traiter la leucémie lymphoblastique aiguë. Toutefois, son efficacité est entravée par un large spectre de cardiotoxicités incluant des changements affectant à la fois la morphologie et la fonction du myocarde. Ces changements dépendent principalement de la dose cumulée administrée au patient. Actuellement, très peu de techniques sont disponibles pour détecter de telles cardiotoxicités. L'utilisation d'images de fibres musculaires (par exemple, à l'aide de l'imagerie des tenseurs de diffusion par IRM) ou des techniques d'imagerie 3D (par exemple, ciné DENSE IRM) sont des alternatives prometteuses, cependant, leur application en clinique est limitée en raison du temps d'acquisition d'images et les erreurs d'estimation qui en résultent. En revanche, l'utilisation de l'IRM multi-paramétrique ainsi que le ciné IRM sont des alternatives prometteuses, puisque ces techniques sont déjà disponibles au niveau clinique. L'IRM multiparamétrique incluant l'imagerie des temps de relaxation T1 et T2 peut être utile dans la détection des lésions dans le tissu du myocarde alors que l'imagerie ciné IRM peut être plus appropriée pour détecter les changements fonctionnels au sein du myocarde. La combinaison de ces deux techniques peut également permettre une caractérisation complète de la fonction du tissu myocardique. Dans ce projet, l'utilisation des temps de relaxation T1 pré- et post-gadolinium et T2 est d'abord évaluée et proposée pour détecter les dommages myocardiques induits par la chimiothérapie à la doxorubicine. En second lieu, l'utilisation de patrons 2D de déplacements myocardiques est évaluée dans le cadre de la détection des dommages myocardiques et altération fonctionnelle due au traitement à la doxorubicine. Enfin, l'utilisation de la modélisation par éléments finis, incluant les contraintes et déformations mécaniques est proposée pour évaluer les changements dans les propriétés mécaniques au niveau du myocarde, avec l'hypothèse que le traitement à base de doxorubicine induit des changements importants à la fois dans le tissu et au niveau de la fonction myocardique. Dans notre cohorte de survivants de cancer, des changements myocardiques locaux ont été trouvés entre le groupe à risque standard et le groupe à risque élevé lorsque le T1 pré-gadolinium fut utilisé. Ces changements ont été amplifiés avec l'utilisation d'agent de contraste tel que confirmé par le coefficient de partition, ce qui suggère que l'utilisation du T1 post-gadolonium et le coefficient de

Abstract

Doxorubicin chemotherapy is effective and widely used to treat acute lymphoblastic leukemia. However, its effectiveness is hampered by a wide spectrum of dose-dependent cardiotoxicity including both morphological and functional changes affecting the myocardium. Currently, very few techniques are available for detecting such cardiotoxic effect. The use of muscle fibers orientation (e.g., diffusion tensor imaging DT-MRI) or 3D imaging techniques (e.g., cine DENSE MRI) are possible alternatives, however, their clinical application is limited due to the acquisition time and their estimation errors. In contrast, the use of multi-parametric MRI along with cine MRI is a promising alternative, since theses techniques are already available at a clinical level. Multiparametric MRI including T1 and T2 imaging may be helpful in detecting myocardial tissue damage, while cine MRI may be more appropriate to detect functional changes within the myocardium. The combination of these two techniques may further allow an extensive characterization of myocardial tissue function. In this doctoral project, the use of pre- and post-gadolinium T1 and T2 relaxation times is firstly assessed and proposed to detect myocardial damage induced by doxorubicin chemotherapy. Secondly, the use of 2D myocardial displacement patterns is assessed in detecting myocardial damage and functional alteration due to doxorubicin-based treatment. Finally, the use of finite element modeling including mechanical strains and stresses to evaluate mechanical properties changes within the myocardium is alternatively proposed, assuming that doxorubicin-based treatment induces significant changes to both myocardial tissue morphology and function. In our cohort of cancer survivors, local myocardial changes were found between standard risk and high risks group using pre-gadolinium T1 relaxation times. These changes were further amplified with gadolinium enhancement, as confirmed by the use of partition coefficient, suggesting this MRI parameter along with partition coefficient as candidates imaging markers of doxorubicin induced cardiomyopathy. The use of T2 on the other hand showed that the high risk group of cancer survivors had higher T2 relaxation times compared to the standard risk group and similar to reported values. Though, a larger cohort of cancer survivors may be required to assess the use of T1 and T2 relaxation time as possible indices for myocardial tissue damage in the onset of doxorubicin-induced cardiotoxicity.