Towards an Implantable Biosensor for Continuous Detection and Quantification of Antiseizure Medications in Blood

L'épilepsie est l'une des maladies neurologiques les plus courantes. C'est une condition chronique caractérisée par des crises récurrentes. La première ligne de traitement de l'épilepsie passe par la prescription de médicaments antiépileptiques qui doivent être pris quotidiennement pour prévenir d'autres crises et pour une durée prolongée. Pour diverses raisons (ex. déterminer si la concentration est dans les marges thérapeutiques et ajuster la posologie en conséquence, vérifier l'adhérence au traitement etc…), il est nécessaire de procéder à des dosages sériques. La surveillance thérapeutique précise des médicaments antiépileptiques dans le sang est actuellement limitée aux grands laboratoires et nécessite l'expertise de cliniciens qualifiés. La chromatographie liquide à haute performance est la principale technique qui permet une détection sélective et sensible du dosage de médicaments antiépileptiques. Cependant, elle est complexe, nécessite une préparation d'échantillon et ne peut pas être rendue portable. D'autre part, les méthodes miniatures existantes reposent souvent sur des techniques électrochimiques qui, malgré leur bonne sensibilité, manquent de sélectivité. D'où le besoin d'un biocapteur portable, miniature, facile à utiliser, sélectif et sensible. Un biocapteur potentiellement implantable permettrait une surveillance continue en temps réel et fournirait aux cliniciens des informations critiques qui pourraient aider à un traitement personnalisé de l'épilepsie. Dans une première approche, nous avons émis l'hypothèse que grâce à l'analyse de l'impédance électrique de la carbamazépine (CBZ), un médicament antiépileptique, nous pourrions être en mesure d'enregistrer une réponse distincte et de quantifier sélectivement les concentrations de CBZ. Par conséquent, le premier objectif était de construire un capteur miniature de spectroscopie d'impédance électrique CMOS et de mesurer la réponse à la présence de CBZ à l'aide d'électrodes en or. Les résultats in vitro ont montré une relation linéaire entre les concentrations de CBZ et l'impédance électrique à la surface de l'électrode. Cependant, l'enregistrement d'une réponse distincte des molécules de CBZ, basée uniquement sur la spectroscopie d'impédance électrique, s'est avéré un objectif fastidieux. Dans une deuxième approche, notre équipe a émis l'hypothèse suivante: la capture des molécules de CBZ à la surface de l'électrode isolera la réponse de la CBZ et donnera une mesure distincte de sa concentration en solution. Par conséquent, nous avons recherché des méthodes possibles pour permettre la liaison sélective entre la CBZ et la surface de l'électrode.

Abstract

Epilepsy is one of the most common neurological diseases. It is a chronic condition characterized by recurrent seizures. The first line of treatment of epilepsy is through the prescription of antiseizure medications (ASMs). Such medications need to be taken regularly on a daily basis and for an extended period to prevent the occurrence of seizures. For various reasons (ex. determining if drug concentrations are within the therapeutic range to guide dose adjustments, assessing treatment adherence etc…), blood levels are sometimes necessary. Monitoring the levels of ASMs in patients' blood is referred to as therapeutic drug monitoring (TDM). Accurate TDM is currently limited to large laboratories and require the expertise of trained clinicians. High-performance liquid chromatography (HPLC) aided with spectroscopy is the main technique which yields both selective and sensitive ASM level detection. However, it is complex, requires sample preparation, and cannot be rendered portable. On the other hand, existing miniaturized methods often rely on electrochemical techniques but despite their good sensitivity, simplicity, and speed, they lack selectivity. Therefore, constructing a state-of-the art miniature biosensor necessitates the combination of the selectivity and sensitivity offered by HPLC-based biosensors with the simplicity, speed and portability offered by electrochemical-based biosensors. Such a potentially implantable biosensor would enable continuous real-time monitoring and provide clinicians critical information which might aid in personalizing the treatment of epileptic patients. As a first approach, we hypothesized that through the analysis of the electrical impedance of carbamazepine (CBZ), a common ASM, we may be able to record a distinct response and selectively quantify CBZ concentrations. Therefore, the first objective was to construct a miniaturized CMOS electrical impedance spectroscopy (EIS) sensor and measure the response of CBZ using gold electrodes. In vitro results showed a linear relationship between CBZ concentrations and electrical impedance at the electrode's surface. However, recording a distinct response from CBZ molecules based solely on EIS proved a tedious and maybe risky objective. As a second approach, our team hypothesized that capturing CBZ molecules at the electrode's surface would isolate CBZ's response and yield measurement distinct to its concentration in solution.