Fabrication et caractérisation d'hydrogels thermosensibles pour des applications de livraison ciblée de médicament et d'embolisation

This thesis explores the possibility of using ferromagnetic particles embedded in a thermosensitive material as a vector for targeted drug delivery. This project is part of the MR-sub (Magnetic Resonance Submarine) platform developed by the Nanorobotics Lab, aiming to use a modified clinical MRI scanner to steer and propel ferromagnetic medical devices inside the vascular network for the targeting of tumors. Several thermosensitive materials are evaluated, and poly(N-isopropylacrylamide) hydrogels are selected, because of their ability to change volume around a given transition temperature and the possibility to use them as carriers for ferromagnetic particles. This transition temperature is about 34°C, and may be adjusted by copolymerization of N-isopropylacrylamide with an hydrophilic monomer. We are able to reach a transition temperature of 42°C for a 5% acrylic acid concentration. Using this superparamagnetic nan particles-loaded kind of hydrogel allows both propulsion and tracking of the device as well as the remote-controlled liberation of a therapeutic agent, triggered by application of an alternative magnetic field. Hydrogel particles are synthetized using an alginate interpenetrated network and an electrostatic field. This technique allows to reproductibly produce particles with a flexible diameter from 90 μm to 2 mm. Such hydrogel particles take about 15 minutes to stabilize, when their transition temperature is reached, which is acceptable for clinical use.

Résumé

Le présent mémoire de maîtrise porte sur l'utilisation d'un matériau thermosensible chargé de nanoparticules magnétiques comme vecteur de livraison ciblée de médicament. Ce projet s'inscrit dans le cadre du projet MR-Sub (Magnetic Resonance Submarine) du laboratoire de Nanorobotique qui consiste à guider des instruments médicaux ferromagnétiques à l'intérieur du réseau vasculaire, à l'aide des forces produites par les gradients magnétiques d'un système d'imagerie à résonance magnétique clinique pour le ciblage de tumeurs. Plusieurs matériaux thermosensibles sont envisagés, et les hydrogels de poly(Nisopropylacrylamide) sont retenus en raison du changement de volume discontinu se produisant autour d'une température de transition ainsi que de la possibilité de les charger de nanoparticules ferromagnétiques. La température à laquelle cette transition s'opère est d'environ 34°C, et peut être ajustée par la copolymérisation du N-isopropylacrylamide avec un monomère hydrophile : on obtient une température de transition de 42°C pour une concentration d'acide acrylique de 5%. L'utilisation de ce type d'hydrogel chargé de nanoparticules superparamagnétiques permettra non seulement le guidage et la localisation du dispositif, mais également l'activation de la libération d'un agent thérapeutique préalablement encapsulé dans la structure de l'hydrogel, par l'application d'un champ magnétique alternatif. Les particules sont synthétisées à l'aide d'un réseau interpénétré d'alginate et d'un champ électrostatique, et permet d'obtenir des diamètres de particules reproductibles et modulables dans un intervalle de 90 μm à 2 mm. Les hydrogels synthétisés sous forme de particules mettent environ 15 minutes à se stabiliser, lorsque la température est élevée au dessus de la température de transition, ce qui est acceptable pour une application clinique. Enfin, des nanoparticules de Fe3O4 sont encapsulées dans les hydrogels, et l'application d'un champ magnétique alternatif sur ces particules a permis de mettre en évidence l'augmentation de la température causée par leur présence.