Micro/nanonisation du naproxène et du dipropionate de béclométhasone en milieu aqueux par fragmentation laser femtoseconde

Reduire la taille des particules est une approche simple pouvant ^etre utilisee an d'ameliorer la biodisponibilite, surtout pour les medicaments administres par inhalation et par voie orale. Cependant, les techniques existantes de micro/nanonisation ne sont pas adaptees a la phase de decouverte, ou la quantite d'actif disponible est restreinte. Nous proposons une nouvelle approche, la fragmentation laser, pour micro/nanoniser les medicaments en faible quantit e disponible. Notre hypothese est que le procede laser peut produire des micro/nanocristaux de deux medicaments modeles, le dipropionate de beclomethasone (medicament pulmonaire) et le naproxene (medicament oral), avec des transformations physico-chimiques minimes. La fragmentation laser consiste a focaliser une radiation laser dans une suspension de medicament agitee magnetiquement. Un laser femtoseconde a ete utilise. La taille des particules a ete caracterisee par la diusion de lumiere et par la microscopie electronique a balayage. La degradation a ete evaluee par la chromatographie liquide a haute performance. Les proprietes physico-chimiques des micro/nanocristaux lyophilises ont ete evaluees par la spectrometrie infrarouge, la diraction de rayons X, l'analyse elementaire et la calorimetrie dierentielle. La cinetique de dissolution in vitro des nanoparticules a aussi ete etudiee. Des nanocristaux de naproxene et des microcristaux de dipropionate de beclomethasone (DPB) ont ete produits par fragmentation laser avec succes. Des particules de tailles dierentes variant de 500 nm a quelques microns peuvent ^etre produites en modiant les param etres de fabrication. La nanonisation a ete accompagnee d'une degradation chimique 2 3 fois plus elevee que la micronisation. Apres le traitement laser, la composition chimique est majoritairement conservee (65% 100%), et le changement est d^u a une oxydation possible lors de l'interaction laser-matiere dans l'eau. La phase cristalline a ete conservee, mais une forme amorphe peut appara^tre (possiblement a la surface des particules). La vitesse de dissolution in vitro du naproxene nanonise par laser est amelioree de 10 fois et plus. La fragmentation par laser femtoseconde permet de microniser des medicaments en petite quantite avec une degradation et des transformations physico-chimiques limitees. La nanonisation par laser, bien que possible, induit plus de degradation et de transformations physico-chimiques. La fragmentation laser est donc une technique adaptee pour la micronisation (et dans certains cas la nanonisation) de medicament pendant la phase de decouverte, et est particulierement interessante pour les medicaments pulmonaires peu solubles dans l'eau.

Abstract

Reducing the particle size of drugs is a simple approach that may be used to improve their bioavailability, especially for compounds delivered by inhalation and orally. However, current micro/nanonization techniques are not well adapted to the drug discovery stage, where the availability of the actives is scarce. We propose a novel approach, laser fragmentation, to perform micro/nanonization of drugs using small quantities. Our hypothesis is that the laser process can produce micro/nanocrystals of two drug models, beclomethasone dipropionate (BDP) (pulmonary drug) and naproxen (oral drug), with minimal physico-chemical transformations. Laser fragmentation consists in focusing a laser radiation into a magnetically agitated drug suspension. In this study, a femtosecond laser was used. The drugs particle size was characterized by dynamic light scattering and scanning electron microscopy. The degradation was evaluated by high performance liquid chromatography. The physicochemical properties of the lyophilized micro/nanocrystals were evaluated by Fourier transform infrared spectroscopy, x-ray diraction, elemental analysis and dierential scanning calorimetry. The in vitro dissolution kinetics of nanoparticles was also studied. Nanocrystals of naproxen and microcrystals of BDP were successfully produced by laser fragmentation. Particles of dierent sizes (from 500 nm to several micrometers) could be obtained by adjusting the process parameters. Nanonization was accompanied by 2 3 times more chemical degradation than micronization. After the laser process, the chemical composition was mainly conserved (65% 100%), and the change may be attributed to a moderate oxidation occured during laser-drug interaction in water. Drug crystallinity was maintained, but an amorphous form may appear (possibly on the particle surface). The in vitro dissolution rate of laser-nanonized naproxen showed considerable improvements (at least 10 times faster) compared to the untreated drug powder. Laser fragmentation enables the micronization of small quantities of drugs with limited degradation and polymorphic transformation. The nanonization presents more degradation and physico-chemical transformations. The process therefore represents a suitable micronization (and in some cases nanonization) technique for the drug discovery phase, and is of particular interest for poorly water-soluble pulmonary drugs.