Conception de moules polymères hydrosolubles pour la préparation d'hydrogels macroporeux servant de pièges à cellules cancéreuses résiduelles du glioblastome multiforme

Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur cérébrale maligne très agressive, représentant la majorité des tumeurs du système nerveux central (SNC), avec une survie médiane de seulement 15 mois. Les traitements actuels, incluant la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, sont souvent limités par les récidives dues aux cellules cancéreuses résiduelles infiltrant les tissus environnants. La Gliotrappe, une technologie innovante, vise à traiter ce problème en capturant ces cellules résiduelles après la résection tumorale. Conçue sous forme d’hydrogels macroporeux biocompatibles à base d’alginate et de chitosane, elle doit permettre d’attirer les cellules cancéreuses et de les maintenir dans l’hydrogel grâce aux pores interconnectés, pour ensuite faciliter une radiothérapie ciblée à dose élevée, minimisant ainsi les dommages aux tissus sains environnants. Cependant, la fabrication actuelle de ces hydrogels poreux nécessite l’utilisation de solvants organiques pour dissoudre le moule polymère, dont les résidus peuvent être toxiques pour les cellules et tissus biologiques. Ainsi, ce projet de maîtrise propose une contribution originale en surmontant cette problématique par la conception de moules polymères hydrosolubles sensibles à la température, permettant d’utiliser de l’eau pour leur extraction. Ce projet s’appuie sur le comportement thermosensible du polyalcool de vinyle (PVA) pour son utilisation dans la fabrication de moules poreux permettant la formation d’hydrogels. Le choix du grade de PVA a constitué la première étape clé. En effet, le PVA sélectionné gonfle significativement à basse température (< 50 °C) sans se dissoudre, mais se dissout rapidement à des températures plus élevées (≥ 50 °C). Ce comportement thermosensible permet d’utiliser le PVA comme moule, en injectant des solutions gélifiantes à basse température, puis en dissolvant le moule à haute température une fois le gel formé.

Abstract

Glioblastoma multiforme (GBM) is a highly aggressive malignant brain tumor, representing the majority of central nervous system (CNS) tumors, with a median survival of only 15 months. Current treatments, including surgery, radiotherapy, and chemotherapy, are often limited by recurrences due to residual cancer cells infiltrating the surrounding tissues. The Gliotrappe, an innovative technology, aims to address this issue by capturing these residual cells after tumor resection. Designed as a biocompatible macroporous hydrogel made of alginate and chitosan, it has to be capable of attracting cancer cells and maintaining them in a matrix comprising a network of interconnected pores. This will facilitate afterwards a high-dose targeted radiotherapy while minimizing damage to healthy tissues. However, the current fabrication of these porous hydrogels requires the use of organic solvents to dissolve the polymer mold, and the residues can be harmful to biological tissues and cells. Thus, this master’s project makes an original contribution by overcoming this issue through the design of thermally sensitive water-soluble polymer molds, allowing their extraction with water. This thesis is based on the thermosensitive behavior of polyvinyl alcohol (PVA) for use in the production of porous molds, enabling the formation of porous hydrogels. The selection of the PVA grade was a key first step. Specifically, the chosen PVA swells significantly at low temperatures (< 50°C) without dissolving, but dissolves rapidly at higher temperatures (≥ 50°C). This thermosensitive behavior allows PVA to be used as a mold: gelling solutions are injected at low temperatures to prevent PVA dissolution, followed by mold dissolution at high temperatures once the gel is formed.