Simulation de l'hémodynamique ventriculaire gauche pour la caractérisation de la cardiotoxicité induite par la doxorubicine

Objectif : Chez les patients atteints de leucémie lymphoblastique aïgue (LLA) infantile, la chimiothé-rapie basée sur la doxorubicine a fortement participé à l’amélioration du pronostic de survie cinq ans après le diagnostic. Toutefois, cet agent a été associé à une cardiotoxicité durant le traitement, mais également sur le long terme. Plus la dose cumulée reçue est importante, plus les patients sont à risque de développer des cardiomyopathies dans les années suivant la fin du traitement. L’atteinte du muscle cardiaque a été montrée à de multiples reprises, via l’utilisation de l’imagerie médicale ou encore des techniques de modélisation et de simulation du système cardiaque. Le diagnostic précoce de ces effets cardiotoxiques restent cependant un défi pour identifier les patients à risque, mais également pour mettre en lumière des biomar-queurs précoces de l’insuffisance cardiaque. Cette étude vise à étudier l’écoulement sanguin dans le ventricule gauche, encore jamais étudié chez ces patients, à l’aide de la modélisation numérique patient-spécifique basée sur l’imagerie médicale. Pour cela, nous proposons d’uti-liser un modèle pré-existant (CircAdapt), et de développer une méthode pour la simulation patient-spécifique de l’écoulement sanguin dans le ventricule gauche basée sur l’imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRMc). Démarche scientifique et méthodes : Au cours de cette étude, une analyse de l’hémodynamique ventriculaire gauche est propo-sée pour notre cohorte de patients survivants de LLA. Ces patients sont divisés en trois groupes, selon la dose de doxorubicine reçue : HR (Haut Risque, dose cumulée supérieure à 200mg/m2), SR (Risque Standard : dose cumulée inférieure à 200mg/m2) et HRdex (dose cu-mulée supérieure à 200mg/m2, avec traitement par agent cardioprotecteur, le dexrazoxane). L’hémodynamique ventriculaire gauche est analysée à l’aide de deux méthodes distinctes, l’une permettant une analyse de la vitesse sanguine aux valves au repos et à l’effort, et l’autre d’obtenir des informations plus précises sur le flux sanguin intraventriculaire. La première méthode repose sur la personnalisation du modèle CircAdapt, un modèle groupé du cœur et de la circulation sanguine. Les variables d’entrée d’intérêt du modèle sont identi-fiées via la réalisation d’une étude de sensibilité du modèle, basée sur la méthode de Morris. Les variables à fort impact sont retenues, et celles étant non mesurées durant le suivi sont optimisées de façon inverse pour chaque patient, afin de faire correspondre les valeurs de sortie simulées par le modèle, et les valeurs mesurées par l’imagerie médicale. Le ratio des vitesses à la valve mitrale E/A (E pour Early filling et A pour Atrial contraction) et les extremum de la pression artérielle sont utilisés pour réaliser cette optimisation inverse. Le modèle optimisé et patient-spécifique est ensuite utilisé pour simuler l’effort, en utilisant la fréquence cardiaque, la pression artérielle moyenne et le débit cardiaque mesuré durant le test d’effort cardiopulmonaire de chaque patient, à différentes charges. L’évolution de la vitesse maximale à travers les valves aortique et mitrale est ensuite extraite à chaque chargement, et comparée entre les différents groupes de patients HR, SR et HRdex.

Abstract

Objective: Doxorubicin-based chemotherapy has largely improved the survival rates in patients suffering from childhood acute lymphoblastic leukemia (cALL). However, it has been associated with a significant cardiotoxicity and induced cardiomyopathy both during treatment and years after remission. What’s more, the higher the cumulative dose of recieved doxorubicin is, the higher the risk of developping a cardiomyopathy years after the end of the treatment will be. The resulting damage on cardiac muscles has been studied and described multiple times, using medical imaging et modelling techniques. Yet, early diagnosis of these cardiotoxic effects remain a challenge, in order to identify patients at risk, but also to characterise heart failure. This study aims to characterise blood flow inside the left ventricle, which is yet to be studied in these patients, using patient-specific modelling based on medical imaging. To acheive this goal, a pre-existing model (CircAdapt) is used, as well as as a new method to model patient-specific blood flow inside the left ventricle based on cardiac magnetic resonance (CMR) imaging. Scientific approach and methods: In this study, analysis of the left ventricular hemodynamics in cALL survivors is presented. A cohort of patients from the PETALE project is divided into three groups based on the cumulative dose of doxorubicin received, namely: HR (High Risk, who received more than 200mg/m2), SR (Standard Risk, who received less than 200mg/m2) and HRdex HR (High Risk, who received more than 200mg/m2, along with a cardioprotective agent, dexrazoxan). The left ventricular hemodynamics is analysed following two different methods. The first method is based on the personalisation of the CircAdapt model, a lumped model of the heart and circulation, based on adaptable inputs. To personalise the model, inputs of interest were identified using a sensitivity analysis based on the Morris method. The most impacting inputs were selected, and among these variables, the ones that were monitored were personalised, and the ones that were not were reverse optimised in order to correlate measured outputs and simulated outputs. E/A ratio measured by Doppler echocardiography and arterial pressure measured by ECG gated cuff were used for reverse optimisation. The optimised and patient-specific model is the used to simulate exercise, by using heart rate, cardiac output, and mean arterial pressure monitored during cardiopulmonary exercise test-ing (CPET). Mean speed at the aortic and mitral valve are then extracted through time and compared between different groups of patients (HR, SR, HRdex).