Influence de la N-glycosylation des immunoglobulines G et des récepteurs Fc gamma sur leurs interactions

L'immunothérapie regroupe l'ensemble des traitements utilisant certaines composantes du système immunitaire (p.ex. des protéines ou des cellules) d'une personne pour traiter ou prévenir des maladies. Parmi ces composantes, les anticorps monoclonaux (AcM), issus d'un même clone de lymphocyte B et reconnaissant le même épitope, sont les plus largement utilisés à des fins thérapeutiques pour lutter contre des maladies telles que le cancer et les maladies auto-immunes. Il s'agit d'ailleurs du groupe de molécules thérapeutiques ayant la plus forte croissance et selon les prévisions, les AcM et leurs dérivés continueront de dominer le marché des biopharmaceutiques dans les prochaines années. L'engouement pour les AcM est principalement lié à leur rôle d'agent de liaison entre la reconnaissance spécifique d'un antigène et le déclenchement de la réponse immunitaire liée à diverses fonctions effectrices. En effet, les AcM thérapeutiques sont principalement basés sur l'immunoglobuline G1 (IgG1). Structurellement, celle-ci se compose de deux régions Fab exprimant un site de liaison spécifique à un antigène et une région Fc, portant deux sites hautement conservés de N-glycosylation et les sites d'interaction de plusieurs ligands dont les récepteurs Fcγ (FcγR). Le déclenchement de la réponse immunitaire via l'interaction de l'IgG avec les FcγR est le mode d'action majoritaire des AcM thérapeutiques. Ces récepteurs sont présents à la surface des cellules de l'immunité innée et permettent la neutralisation ou la destruction de pathogènes via l'activation de fonctions effectrices telles que la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Par ailleurs, la N-glycosylation des IgG1 est considérée comme un attribut de qualité critique puisqu'elle est susceptible d'affecter leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. En particulier, la N-glycosylation des IgG1 est essentielle pour l'interaction avec les FcγR et le glycoprofil de l'IgG1 influence son affinité pour les FcγR, les fonctions effectrices et in fine l'efficacité thérapeutique. Les travaux présentés ici approfondissent le rôle de la N-glycosylation des IgG et des FcγR sur leurs interactions à l'aide d'une technique biophysique dont le principe de détection est basé sur la résonance des plasmons de surface (SPR).