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Influence de la N-glycosylation des immunoglobulines G et des récepteurs Fc gamma sur leurs interactions

Florian Cambay

PhD thesis (2019)

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Cite this document: Cambay, F. (2019). Influence de la N-glycosylation des immunoglobulines G et des récepteurs Fc gamma sur leurs interactions (PhD thesis, Polytechnique Montréal). Retrieved from https://publications.polymtl.ca/4079/
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Abstract

RÉSUMÉ: L'immunothérapie regroupe l’ensemble des traitements utilisant certaines composantes du système immunitaire (p.ex. des protéines ou des cellules) d'une personne pour traiter ou prévenir des maladies. Parmi ces composantes, les anticorps monoclonaux (AcM), issus d’un même clone de lymphocyte B et reconnaissant le même épitope, sont les plus largement utilisés à des fins thérapeutiques pour lutter contre des maladies telles que le cancer et les maladies auto-immunes. Il s’agit d’ailleurs du groupe de molécules thérapeutiques ayant la plus forte croissance et selon les prévisions, les AcM et leurs dérivés continueront de dominer le marché des biopharmaceutiques dans les prochaines années. L’engouement pour les AcM est principalement lié à leur rôle d’agent de liaison entre la reconnaissance spécifique d’un antigène et le déclenchement de la réponse immunitaire liée à diverses fonctions effectrices. En effet, les AcM thérapeutiques sont principalement basés sur l’immunoglobuline G1 (IgG1). Structurellement, celle-ci se compose de deux régions Fab exprimant un site de liaison spécifique à un antigène et une région Fc, portant deux sites hautement conservés de N-glycosylation et les sites d’interaction de plusieurs ligands dont les récepteurs Fcγ (FcγR). Le déclenchement de la réponse immunitaire via l’interaction de l’IgG avec les FcγR est le mode d’action majoritaire des AcM thérapeutiques. Ces récepteurs sont présents à la surface des cellules de l’immunité innée et permettent la neutralisation ou la destruction de pathogènes via l’activation de fonctions effectrices telles que la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Par ailleurs, la N-glycosylation des IgG1 est considérée comme un attribut de qualité critique puisqu’elle est susceptible d’affecter leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. En particulier, la N-glycosylation des IgG1 est essentielle pour l’interaction avec les FcγR et le glycoprofil de l’IgG1 influence son affinité pour les FcγR, les fonctions effectrices et in fine l’efficacité thérapeutique. Les travaux présentés ici approfondissent le rôle de la N-glycosylation des IgG et des FcγR sur leurs interactions à l’aide d’une technique biophysique dont le principe de détection est basé sur la résonance des plasmons de surface (SPR).----------ABSTRACT: Immunotherapy refers to all treatments using certain components of the immune system (e.g. proteins or cells) to treat or prevent diseases. Among these components, monoclonal antibodies (mAbs), derived from the same B lymphocyte clone and recognizing the same epitope, are the most widely used as treatment for cancer and autoimmune diseases. This is the fastest growing group of therapeutic molecules and according to the forecasts, mAbs and mAb-based products will continue to dominate the biopharmaceutical market in the coming years. Such interest for mAbs is mainly related to their role as a link between the specific recognition of an antigen and the triggering of the immune response related to various effector functions. Indeed, therapeutic mAbs are mainly based on immunoglobulin G1 (IgG1). Structurally, it consists of two Fab regions expressing an antigen-specific binding site and one Fc region, carrying two highly conserved N-glycosylation sites and the interaction sites of several ligands including the Fcγ receptors (FcγRs). The triggering of the immune response via the interaction of IgG with FcγR is the main mode of action of therapeutic mAbs. These receptors are present on the surface of immune cells and enable the neutralization or the destruction of pathogens through the activation of effector functions such as antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). Furthermore, the N-glycosylation of mAbs is considered to be a critical quality attribute since it may affect their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. In particular, the N-glycosylation of IgG1 is necessary for interaction with FcγRs and it is well-known that the IgG1 glycoprofile influences its affinity for FcγRs, effector functions and in fine its therapeutic efficacy. The work presented here is focused on the role of IgG1 and FcγRs N-glycosylation on their interactions using a biophysical technique whose detection is based on surface plasmon resonance (SPR).

Open Access document in PolyPublie
Department: Département de génie chimique
Academic/Research Directors: Gregory De Crescenzo, Olivier Henry and Yves Durocher
Date Deposited: 25 Aug 2020 10:38
Last Modified: 25 Aug 2020 10:38
PolyPublie URL: https://publications.polymtl.ca/4079/

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