Caractérisation de la cardiotoxicité induite par la doxorubicine : modélisation avec le modèle CircAdapt

La chimiothérapie à base de doxorubicine est une des méthodes les plus efficaces pour le traitement de la Leucémie Aigüe Lymphoblastique (LAL) mais sa cardiotoxicité entraîne des séquelles cardiaques aux niveaux morphologique et fonctionnel causant de nombreux types de cardiomyopathies telles que l'insuffisance cardiaque. Les propriétés mécaniques du myocarde peuvent être un indicateur important de la viabilité du tissu et de l'insuffisance cardiaque. Des méthodes d'identification inverse basées sur des données IRM, les pressions intraventriculaires et des modèles éléments finis ont été proposées mais la pression mesurée par cathéter ne pouvait pas être considérée chez les enfants. Une cohorte de 47 volontaires guéris de LAL en rémission depuis plus de 5 ans a été divisée en 3 groupes distincts selon le niveau d'exposition à la molécule : Standard Risk (SR), High Risk (HR) et un groupe High Risk qui a reçu de la dexrazoxane, un agent cardioprotecteur (HRdex). Le modèle numérique paramétré du coeur humain CircAdapt, qui permet la simulation en direct de l'interaction entre les différentes parois du myocarde, peut être associé à des tests d'effort incrémentaux (couplage à une mesure hémodynamique par impédance avec PhysioFlow) et des données par acquisition Cardiaque par Résonnance Magnétique CMR (25 phases du cycle cardiaque) pour personnaliser les propriétés mécaniques de chaque patient. L'objectif de cette étude était de caractériser les changements au sein des propriétés mécaniques du ventricule gauche d'une cohorte de volontaires guéris de LAL selon leur appartenance aux groupes à risque à l'aide du modèle CircAdapt, de données de tests d'effort et d'imagerie CMR. Une analyse de sensibilité par la méthode de Morris a permis d'identifier les entrées les plus influentes du modèle CircAdapt. Ces paramètres ont ensuite été utilisés et optimisés dans une étude d'identification inverse afin de déterminer de manière personnalisée les propriétés cardiaques mécaniques des volontaires en minimisant la différence entre les volumes IRM et ceux obtenus avec CircAdapt. Les résultats ont été analysés à l'aide de tests ANOVA à une voie. L'analyse de sensibilité du modèle CircAdapt montre que la rigidité passive du ventricule gauche (LVS), sa contractilité active (LVC) et la chute de pression artérioveineuse (Pdrop) sont les entrées les plus influentes du modèle. Après identification inverse, aucune différence significative n'a été observée au sein des trois groupes à risque concernant LVS et LVC (p>0.05). Cependant, LVS semble être inférieur et LVC semble supérieur chez le groupe HR en comparaison avec les groupes SR et HRdex, tous les deux presque identiques à la valeur nominale du groupe témoin (CircAdapt). Aucune différence significative n'a été observée sur Pdrop entre les trois groupes (p>0.05) où HR vi semble rester le plus proche de la valeur nominale de CircAdapt alors que SR et HRdex voient leurs valeurs augmenter. Il était attendu que les propriétés actives et passives du ventricule gauche du groupe SR, qui a reçu la dose la plus faible d'anthracyclines, soient similaires à celles des groupes sains. De plus, les résultats concernant le groupe HRdex suggèrent l'efficacité attendue de la dexrazoxane sur les propriétés mécaniques du ventricule gauche. L'augmentation de pression artérioveineuse suggère que le caractère cardioprotecteur de la dexrazoxane a provoqué une compensation de la fonction cardiaque à travers les composants périphériques de la chaîne respiratoire. Parmi les 47 volontaires de la cohorte d'étude, seuls 24 d'entre eux ont montré une optimisation correcte selon le seuil de discrimination choisi, diminuant la puissance des tests statistiques. L'utilisation des données CMR, du modèle CircAdapt et des tests PhysioFlow permet ainsi de quantifier de manière personnalisée les propriétés mécaniques du ventricule gauche à l'aide d'un procédé d'identification inverse et du modèle CircAdapt.

Abstract

Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is currently treated using doxorubicin-based chemotherapy, which effectiveness has been proven. However, it induces a wide spectrum of dose-dependent cardiotoxicity affecting the myocardium at both morphological and functional levels. The mechanical properties of the myocardium could be adequate indicators of the tissue's viability. Reverse identification methods based on MRI, intraventricular pressure measurements and finite element models were proposed but the pressure measured by catheter cannot be considered in children. Forty-seven ALL cured volunteers were prospectively included and divided into 3 groups according to their exposition risk to doxorubicin: standard risk (SR), high risk (HR) and high-risk group who received dexrazoxane, a cardioprotective agent (HRdex). The parameterized numerical model CircAdapt, which enables live simulation of the interaction between the different walls of the myocardium, can be associated to exercise tests (impendence coupled measure using PhysioFlow) and CMR data to personalize tissue's properties. The objective of this study was to characterize subtle changes in the mechanical properties of the left ventricle in a cohort of childhood ALL cured volunteers according to their prognostic risk using the CircAdapt model combined to exercise tests data and cine-MRI images. A sensitivity analysis of the CircAdapt model was performed using the Morris method to identify the most influencing parameters. These parameters were then included in an optimization problem to personalize the cardiac mechanical properties from the minimization of the difference between the MRI volumes and the CircAdapt estimated volumes. A one-way ANOVA was performed on the optimized parameters to compare the risk groups. The sensitivity study of the CircAdapt model showed that the left ventricle stiffness (LVS), the left ventricle contractility (LVC) and the arteriovenous pressure drop (Pdrop) were the most influencing parameters. No significant differences were observed on LVS and LVC between the three groups (p>0.05) in the reverse identification study. However, LVS tends to be smaller while LVC tends to be higher in HR group as compared to SR and HRdex that both are almost identical and the closest to the and “CircAdapt healthy groups”. No significant differences were observed on Pdrop between the three groups (p>0.05). The HR group appears to be the closest to the nominal values of CircAdapt while increasing for SR and HRdex groups. Both passive and active mechanical properties of the left ventricle of the SR group, who received the lowest dose of anthracycline, were expected to be similar to the ones of healthy volunteers. Moreover, the HRdex group results, who received a cardioprotective agent, are suggesting an expected effectiveness of viii the dexrazoxane on the mechanical properties of the left ventricle. The large increase of the arteriovenous pressure drop in the HRdex group (three time the nominal value) suggested a compensation of the functional condition of the heart by the central nervous system through the peripheral components of the oxygen delivery chain. Among the 47 volunteers, only 24 of them showed reliable optimization results according to the chosen threshold, decreasing the power of the statistical tests. Volumes extracted from cine-MRI images coupled to incremental exercise data and CircAdapt allowed the quantification of the mechanical properties of the left ventricle using a reverse material identification approach based on the CircAdapt model.