Predicting Next Kidney Offer for a Kidney Transplant Candidate Declining Current One

Un patient atteint d'insuffisance rénale terminale est confronté à un choix difficile lorsqu'un rein d'un donneur décédé lui est offert. Il peut ou bien accepter, ou bien attendre une meilleure offre en restant sous dialyse. La décision associe le patient et son néphrologue, qui doivent, à deux, parvenir au meilleur choix pour le patient dans un processus appelé Prise de Décision Participative (PDP). D'une part, environ 500 personnes étaient en attente d'une transplantation rénale en 2017 au Québec. Parmi elles, 54 sont décédées sur la liste d'attente la même année. Le temps d'attente moyen des patients transplantés en 2017 était de 493 jours. D'autre part, des reins de moindre qualité qui auraient pu bénéficier à des patients à risque ne sont pas utilisés. Pour certains patients, accepter un rein de qualité inférieure augmente les chances de survie par rapport à attendre en dialyse. De plus, les chances de succès à long terme d'une transplantation diminuent avec le temps passé sous dialyse. Cependant, il peut être avantageux pour les patients prioritaires d'attendre une meilleur offre. Par conséquent, une méthodologie et des outils mathématiques pour développer une PDP éclairée augmenteraient la qualité et le nombre de greffes, la survie et la satisfaction des patients, la confiance des médecins dans leurs recommandations, diminueraient les dépenses de santé et les reins non-utilisés. Toutefois, les outils qui existent à ce jour pour ce faire ne nous paraissent pas adéquats. En effet, ils visent en général à recommander au patient la décision à prendre, en se fondant sur des critères souvent incomplets, au lieu de l'informer. Notre travail s'inscrit dans un projet de recherche plus général qui a été séparé en deux questions pour lesquelles le patient aimerait des réponses afin de prendre une décision. Notre travail répond à la seconde question en supposant la première résolue comme une boîte-noire. 1. Qu'advient-il si j'accepte l'offre ? Combien de temps un patient comme moi peut-il espérer survivre avec ce rein ? Ce temps est-il très différent du temps de survie espéré pour un donneur médian ? 2. Qu'advient-il si je refuse l'offre ? Combien de temps vais-je devoir attendre pour une prochaine offre ? Quelle est la qualité espérée d'une telle offre ? Combien de temps devrais-je attendre pour une meilleure offre que l'offre actuelle ? Nous considérons un système d'attribution par pointage de reins de donneurs décédés. Des offres sont faites au patient selon son rang sur la liste d'attente, déterminé par une fonction de pointage à chaque arrivée de donneur. Soit x un patient auquel un rein y0 est offert. Nous cherchons à prédire le temps T auquel le prochain rein Y sera proposé à x. Sachant q un prédicteur de la qualité d'une greffe (le temps de survie par exemple), nous souhaitons estimer q(x, Y ) ainsi que le temps de prochaine meilleure offre (T|q(x, Y ) > q(x, y0)). Nous modélisons l'arrivée de donneurs éligibles (c'est-à-dire compatibles et réellement proposés au patient) par un processus ponctuel de Poisson non-homogène de paramètre constant par morceaux. En pratique, nous estimons ce paramètre à l'aide des donneurs arrivés au cours des deux années précédant l'offre. Pour chaque donneur, nous évaluons s'il aurait été éligible pour le patient en considérant différentes dates dans le futur (afin de tenir compte de l'évolution du temps d'attente et de l'âge dudit patient). En définitive, notre algorithme apprend la distribution complète de l'offre suivante pour ce patient. L'on peut fournir au patient le temps espéré E(T) de prochaine offre (avec intervalles de confiance obtenus par bootstrapping) et t95%, temps auquel le patient aura obtenu une offre avec probabilité 0.95. Pour valider notre algorithme, nous utilisons des données fournies par Transplant Québec. Nous démontrons que comparer les quantiles prédits tα aux temps réels de prochaine offre permet d'estimer les quantiles empiriques sur l'ensemble du jeu de données. Nous démontrons qu'il est possible de comparer la moyenne des temps observés au même mois prédit E(T), tout en incluant les données censurées. La meilleure version de l'algorithme prédit fidèlement la distribution de T sur l'ensemble de test (712 offres : 569 observées, 143 censurées) : temps observés inférieurs aux t95% dans 94% des cas pour un C-index de 0.74. Nous introduisons une mesure de détection des erreurs de prédiction et de leur envergure. Enfin, nous utilisons le Kidney-Donor-Risk-Index (mesure de qualité reconnue en pratique) pour estimer la qualité de l'offre espérée comparativement à l'offre actuelle. Nous adaptons l'algorithme pour prédire l'espérance du temps de prochaine meilleure offre E(T|q(x, Y ) > q(x, y0)). Nous n'avons appliqué l'algorithme qu'à des données québécoises à ce jour, mais il s'étend à toute liste d'attente par pointage. Il est personnalisé, économe en temps de calcul, interprétable, s'adapte aux évolutions de la distribution de donneurs et permet d'informer le patient de multiples manières. Il inclut actuellement des limitations. Les prédictions sont mauvaises quand les données sont trop peu nombreuses ou pour certains types de patients. Enfin, l'algorithme néglige le risque de décès ou de sortie de la liste, d'où l'importance que le néphrologue confronte les résultats avec son expertise et que l'approche continue à être développée.

Abstract

Patients with end-stage kidney disease waiting for a kidney transplant are confronted to difficult decisions when a deceased donor is proposed to them. They can either accept the offer, or wait for a potentially better offer, while remaining under dialysis. The decision involves both patient and physician who should evaluate together the alternative to find the best decision for the patient. This process is called Shared-Decision-Making (SDM). On the one hand, around 500 persons were waiting for a kidney transplant in 2017 in the province of Québec, and 54 died in the waiting-list the same year. The mean waiting time of transplanted patients in 2017 was 493 days. On the other hand, lower-quality kidneys are wasted which could have benefited to patients at risk. For some patients, getting a lowerquality kidney leads to better survival chances than remaining on dialysis. Moreover, the longer the waiting-time, the worse the expected outcomes of a future transplant. At the same time, some high-priority patients can benefit from waiting for a better kidney offer. Therefore, developing a methodology and decision-support tools to enhance informed SDM could at once increase quality and number of transplants, survival and satisfaction of patients, physicians' confidence in their advice, decrease organ wastage and healthcare expenditures for end-stage kidney disease. Yet, the mathematical tools which exist to foster SDM to date are not fully satisfactory. Indeed, they are designed most of the time to give an advice to the patient, based on little evidence, and not to inform him. Our work is part of a larger research project. It has been split in two questions that the patient would like answered in order to make his decision. Our work addresses the second question and assumes that the first one is solved as a black-box. 1. What happens if I say yes? How long is the kidney from this specific donor expected to survive in a patient like me? How different is this survival compared to the one of an average donor? 2. What happens if I say no? If I decline this offer, how long am I supposed to wait for another offer? What would be the expected quality of this offer? How long would I have to wait for a better offer than the current one? We consider a general scoring allocation system for deceased donors: offers are made to patients according to their rank on the waiting-list determined by a scoring function at each donor arrival. We consider a patient x getting a kidney offer y0. Our objective is to predict the time T at which the patient will get a next offer Y . Given a black-box q predicting the quality of a matching (for example time of survival), we want to estimate the quality of next offer q(x, Y ) and the time to next better offer (T|q(x, Y ) > q(x, y0)). The arrival of eligible donors (i.e. compatible donors who will actually be proposed to our patient) can be modelled as a non-homogeneous Poisson point process with piecewise constant parameter. We learn this parameter in practice using donors arrived up to two years before the current offer. For each donor y, we try to assess if she would have been eligible to our patient at different points in times in the future (accounting for update of patient's age and waiting-time). In the end, our algorithm predicts the whole distribution of next offer for a specific patient. This enables to provide the patient with the expected time to next offer E(T) (and bootstrapping derived confidence intervals) and t95%, time by which he will have had an offer with 95% confidence. We validated our algorithm on data provided by Transplant Québec. We proved that we could compare the actual predicted quantiles tα to the observed times to next offer and estimate the empirical quantiles over the whole dataset. We also proved that we could group the predicted expected times to next offer by month and compare them to the averaged observed times while accounting for censored values. The best version of the algorithm predicts faithfully the distribution of T on our test set (712 offers: 569 uncensored, 143 censored): actual observed times lower than predicted t95% for 94% of the observations and concordance-index 0.74. We introduced a measure to detect bad predictions and study their importance. Finally we used the well-known Kidney-Donor-Risk-Index to estimate the next offer's expected quality and compare it to the current one. We adapted our algorithm to predict the mean time to next better offer E(T|q(x, Y ) > q(x, y0)). Though we only applied our algorithm to data from Québec, it is applicable to any scoring waiting-list. It is a highly personalised and interpretable on-line algorithm, it is not timeconsuming, captures long-term trends in donors' arrival and leads to many ways of informing the patient. Of course, it currently has limitations. Bad predictions occurred for different reasons: too little data, special type of patient. Furthermore, we did not include the risk of death or removal from the list. Thus, it is important the physician should be able to confront the results to her expertise and it is also important to continue developing the approach.