Guidage magnétique par champs de dipôles pour l'administration ciblée d'agents thérapeutiques

Les chimiothérapies modernes utilisées pour le traitement des cancers consistent souvent à l'injection systémique de molécules toxiques dont généralement une infime partie atteint la tumeur. Pour augmenter l'efficacité de ces traitements et réduire leurs effets secondaires, une solution consiste à guider magnétiquement des agents thérapeutiques afin de les diriger dans le réseau vasculaire, à partir du point d'injection directement vers la zone à traiter. Ceci peut être accompli en appliquant des champs et des gradients magnétiques de manière contrôlée sur les agents, qui sont alors soumis à des forces de propulsion permettant de les attirer à travers les bifurcations artérielles désirées. Pour le guidage de micro-agents, cette approche requiert des champs et des gradients magnétiques forts. Le champ permet de magnétiser les agents et doit idéalement être suffisamment fort pour les amener à saturation magnétique. Les gradients (variations spatiales du champ) peuvent alors induire des forces magnétiques de propulsion, mais doivent atteindre une certaine amplitude pour que ces forces soient suffisantes. Avec les limites technologiques actuelles, il est difficile de rencontrer ces deux critères pour le guidage de micro-agents à l'échelle humaine. Dans les tissus profonds, les méthodes existantes sont généralement limitées à des champs de <0.1T et des gradients de <400 mT/m, ou peuvent générer un champ assez fort pour obtenir une magnétisation à saturation mais au détriment de gradients faibles (e.g. <100mT/m ou typiquement <40 mT/m). Dans le cadre de ce projet de recherche, une nouvelle méthode de guidage magnétique, baptisée guidage par champs de dipôles, ou Dipole Field Navigation (DFN), est proposée et étudiée pour surmonter les limitations des méthodes précédentes pour le guidage de micro-agents. Contrairement aux autres méthodes de guidage magnétique, DFN bénéficie à la fois d'un champ magnétique fort et de gradients d'amplitudes élevées dans les tissus profonds chez l'humain. Ceci est accompli à l'aide de corps ferromagnétiques précisément positionnés autour du patient à l'intérieur d'un appareil clinique d'imagerie par résonance magnétique. Ces appareils génèrent un puissant champ magnétique, typiquement de 1.5-3 T, qui est suffisant pour atteindre la saturation magnétique des agents. Les corps ferromagnétiques ont pour effet de distordre le champ de l'appareil de sorte que des gradients excédant 400mT/m peuvent être générés à une profondeur de 10 cm dans le patient. Grâce aux distorsions complexes du champ autour de ceux-ci, il est théoriquement possible d'induire, dans une certaine mesure, les forces magnétiques nécessaires au guidage des agents le long de trajectoires prédéfinies dans le réseau vasculaire. Le paramétrage adéquat d'une disposition de corps ferromagnétiques, dont le nombre requis est a priori inconnu, est toutefois complexe et doit être effectué en fonction de la trajectoire vasculaire désirée, spécifique à chaque patient. Différentes contraintes reliées à l'environnement d'IRM, dont l'espace restreint à l'intérieur de l'appareil, doivent également être prises en compte. Ainsi, des modèles et algorithmes d'optimisation permettant de résoudre ce problème sont développés et présentés. Le fonctionnement de la méthode est validé in vitro par le guidage de particules à travers des réseaux ayant jusqu'à trois bifurcations consécutives avec un taux de ciblage supérieur à 90%. Il est démontré que la taille et la forme des corps ferromagnétiques peuvent être variées afin d'augmenter les capacités de génération de gradients. En particulier, les formes de disque et de demie-sphère sont identifiées comme étant les plus efficaces. Par ailleurs, l'environnement d'IRM n'étant typiquement pas compatible avec la présence de matériaux magnétiques, les effets des corps ferromagnétiques sur l'imagerie sont étudiés. Il est démontré que l'imagerie demeure possible, dans une certaine mesure malgré les distorsions, dans des régions spécifiques autour d'une sphère magnétisée à l'intérieur de l'appareil. La qualité des images obtenues dans ces conditions est suffisante pour permettre de valider le succès du ciblage. Ainsi, des vérifications périodiques du déroulement de l'intervention seraient possibles en éloignant momentanément le ou les corps ferromagnétiques du patient. D'autre part, à cause des forces magnétiques exercées sur ceux-ci, le nombre et la taille des corps ferromagnétiques doivent être limités afin de faciliter leur insertion et leur positionnement sécuritaire dans l'appareil. Bien que certaines trajectoires puissent nécessiter plusieurs corps ferromagnétiques de grande taille, un certain compromis doit donc être recherché par rapport à la qualité des gradients générés. Enfin, le potentiel de la méthode pour le guidage de microagents dans les tissus profonds chez l'humain est évalué en utilisant un modèle du réseau vasculaire du foie d'un patient. Les résultats indiquent que, pour des trajectoires vasculaires multi-bifurcations relativement complexes, un compromis est inévitable entre les amplitudes et la précision angulaire des gradients générés. Par exemple, des gradients d'environ 150mT/m ont été obtenus pour le guidage à travers trois bifurcations consécutives dans ce modèle, mais avec une erreur angulaire moyenne d'environ 20_. Finalement, les capacités de DFN à générer des gradients forts dépendent de nombreux paramètres, comme la complexité et la profondeur de la trajectoire vasculaire visée, mais peuvent, selon les conditions, surpasser grandement celles des méthodes existantes pour le guidage de micro-agents dans les tissus profonds. À la lumière des résultats présentés dans cette thèse, le potentiel de la méthode est prometteur et justifie la poursuite du projet, notamment vers la réalisation des premiers essais in vivo. À ce titre, différentes pistes de recherches et de travaux futurs sont discutées.