Guidage magnétique par champs de dipôles pour l'administration ciblée d'agents thérapeutiques

Les chimiothérapies modernes utilisées pour le traitement des cancers consistent souvent à l'injection systémique de molécules toxiques dont généralement une infime partie atteint la tumeur. Pour augmenter l'efficacité de ces traitements et réduire leurs effets secondaires, une solution consiste à guider magnétiquement des agents thérapeutiques afin de les diriger dans le réseau vasculaire, à partir du point d'injection directement vers la zone à traiter. Ceci peut être accompli en appliquant des champs et des gradients magnétiques de manière contrôlée sur les agents, qui sont alors soumis à des forces de propulsion permettant de les attirer à travers les bifurcations artérielles désirées. Pour le guidage de micro-agents, cette approche requiert des champs et des gradients magnétiques forts. Le champ permet de magnétiser les agents et doit idéalement être suffisamment fort pour les amener à saturation magnétique. Les gradients (variations spatiales du champ) peuvent alors induire des forces magnétiques de propulsion, mais doivent atteindre une certaine amplitude pour que ces forces soient suffisantes. Avec les limites technologiques actuelles, il est difficile de rencontrer ces deux critères pour le guidage de micro-agents à l'échelle humaine. Dans les tissus profonds, les méthodes existantes sont généralement limitées à des champs de <0.1T et des gradients de <400 mT/m, ou peuvent générer un champ assez fort pour obtenir une magnétisation à saturation mais au détriment de gradients faibles (e.g. <100mT/m ou typiquement <40 mT/m). Dans le cadre de ce projet de recherche, une nouvelle méthode de guidage magnétique, baptisée guidage par champs de dipôles, ou Dipole Field Navigation (DFN), est proposée et étudiée pour surmonter les limitations des méthodes précédentes pour le guidage de micro-agents. Contrairement aux autres méthodes de guidage magnétique, DFN bénéficie à la fois d'un champ magnétique fort et de gradients d'amplitudes élevées dans les tissus profonds chez l'humain. Ceci est accompli à l'aide de corps ferromagnétiques précisément positionnés autour du patient à l'intérieur d'un appareil clinique d'imagerie par résonance magnétique. Ces appareils génèrent un puissant champ magnétique, typiquement de 1.5-3 T, qui est suffisant pour atteindre la saturation magnétique des agents. Les corps ferromagnétiques ont pour effet de distordre le champ de l'appareil de sorte que des gradients excédant 400mT/m peuvent être générés à une profondeur de 10 cm dans le patient. Grâce aux distorsions complexes du champ autour de ceux-ci, il est théoriquement possible d'induire, dans une certaine mesure, les forces magnétiques nécessaires au guidage des agents le long de trajectoires prédéfinies dans le réseau vasculaire. Le paramétrage adéquat d'une disposition de corps ferromagnétiques, dont le nombre requis est a priori inconnu, est toutefois complexe et doit être effectué en fonction de la trajectoire vasculaire désirée, spécifique à chaque patient. Différentes contraintes reliées à l'environnement d'IRM, dont l'espace restreint à l'intérieur de l'appareil, doivent également être prises en compte. Ainsi, des modèles et algorithmes d'optimisation permettant de résoudre ce problème sont développés et présentés. Le fonctionnement de la méthode est validé in vitro par le guidage de particules à travers des réseaux ayant jusqu'à trois bifurcations consécutives avec un taux de ciblage supérieur à 90%. Il est démontré que la taille et la forme des corps ferromagnétiques peuvent être variées afin d'augmenter les capacités de génération de gradients. En particulier, les formes de disque et de demie-sphère sont identifiées comme étant les plus efficaces. Par ailleurs, l'environnement d'IRM n'étant typiquement pas compatible avec la présence de matériaux magnétiques, les effets des corps ferromagnétiques sur l'imagerie sont étudiés. Il est démontré que l'imagerie demeure possible, dans une certaine mesure malgré les distorsions, dans des régions spécifiques autour d'une sphère magnétisée à l'intérieur de l'appareil. La qualité des images obtenues dans ces conditions est suffisante pour permettre de valider le succès du ciblage. Ainsi, des vérifications périodiques du déroulement de l'intervention seraient possibles en éloignant momentanément le ou les corps ferromagnétiques du patient. D'autre part, à cause des forces magnétiques exercées sur ceux-ci, le nombre et la taille des corps ferromagnétiques doivent être limités afin de faciliter leur insertion et leur positionnement sécuritaire dans l'appareil. Bien que certaines trajectoires puissent nécessiter plusieurs corps ferromagnétiques de grande taille, un certain compromis doit donc être recherché par rapport à la qualité des gradients générés. Enfin, le potentiel de la méthode pour le guidage de microagents dans les tissus profonds chez l'humain est évalué en utilisant un modèle du réseau vasculaire du foie d'un patient. Les résultats indiquent que, pour des trajectoires vasculaires multi-bifurcations relativement complexes, un compromis est inévitable entre les amplitudes et la précision angulaire des gradients générés. Par exemple, des gradients d'environ 150mT/m ont été obtenus pour le guidage à travers trois bifurcations consécutives dans ce modèle, mais avec une erreur angulaire moyenne d'environ 20_. Finalement, les capacités de DFN à générer des gradients forts dépendent de nombreux paramètres, comme la complexité et la profondeur de la trajectoire vasculaire visée, mais peuvent, selon les conditions, surpasser grandement celles des méthodes existantes pour le guidage de micro-agents dans les tissus profonds. À la lumière des résultats présentés dans cette thèse, le potentiel de la méthode est prometteur et justifie la poursuite du projet, notamment vers la réalisation des premiers essais in vivo. À ce titre, différentes pistes de recherches et de travaux futurs sont discutées.

Abstract

Modern chemotherapies used in cancer treatment often involve the systemic administration of toxic molecules, of which usually a tiny fraction reaches the tumor. To increase the efficacy of these treatments while significantly reducing their secondary effects, a solution consists in magnetically guiding therapeutic agents in the vascular network, from an injection point directly towards the diseased site. This can be accomplished by applying controlled combinations of magnetic fields and gradients on the agents, which are then subjected to propulsive directional forces that can be used to steer them through the desired arterial bifurcations. For the navigation of micro-agents, this approach requires both a strong magnetic field and high gradients. The field strength is required to magnetize the agents and is ideally high enough to bring them at saturation magnetization. The gradients (spatial variations of the field) can then induce magnetic propulsion forces, but must reach a certain magnitude so that these forces are sufficient. Because of current technological limitations, it is challenging to meet both criteria for the navigation of micro-agents at the human scale. In deep tissues, current methods are in fact usually limited to <0.1T fields and <400mT/m gradients, or can provide the field to reach saturation magnetization but at the expense of weak gradients (e.g. <100mT/m or typically <40 mT/m). In this research project, a new method dubbed Dipole Field Navigation (DFN) is proposed and studied to overcome the limitations of existing magnetic navigation methods for guiding micro-agents. Unlike other methods, DFN can provide both a strong magnetic field and high gradients in deep tissues for whole-body interventions. This is achieved by precisely positioning ferromagnetic cores around the patient inside a clinical magnetic resonance imaging scanner. Conventional scanners generate a strong magnetic field, typically of 1.5-3 T, which is sufficient to bring the agents at saturation magnetization. The ferromagnetic cores distort the scanner's field such that gradients exceeding 400mT/m can be generated at a 10 cm depth inside the patient. Due to the complex distortion patterns around the cores, it is theoretically possible to induce, to a certain extent, the magnetic forces required for navigating agents along predefined vascular routes. The parameterization of core configurations, in which the required number of cores is a priori unknown, is however complex and must be performed according to the specific vasculature of a given patient. Several constraints related to the MRI environment must also be considered, such as the limited space inside the scanner. Therefore, models and optimization algorithms are developed and presented for solving this problem. The feasibility of the method is validated in vitro by guiding particles through up to three consecutive bifurcations, achieving a targeting efficiency of over 90%. It is shown that the size and shape of the cores can be varied to increase the capabilities of the method for generating gradients. In particular, discs and hemispheres are shown to be the most effective shapes. Moreover, the MRI environment typically no being compatible with the presence of magnetic materials, the effects of the cores on imaging are studied. It is shown that, despite distortions, imaging is still possible, to a certain extent, in specific regions around a magnetized sphere placed in the scanner. The images obtained in these conditions are of sufficient quality for targeting assessment. Thus, periodic validations of the procedure could be achieved by momentarily moving the cores away from the patient. On another hand, due to the potentially strong magnetic forces exerted on the cores, their number and sizes must be limited to ensure their safe insertion and positioning in the scanner. Consequently, although the navigation in some vascular routes may require several large ferromagnetic cores, a certain compromise must be made with respect to the quality of the gradients generated. Finally, the potential of the method for guiding micro-agents in a human vasculature in deep tissues is evaluated using the vascular model of a patient liver. The results indicate that, for relatively complex vascular routes having multiple bifurcations, a compromise is also required between the amplitudes and the angular precision of the gradients. For example, gradient strengths around 150mT/m were obtained for routes having three consecutive bifurcations in this model, but with an average angular error of about 20_. Overall, the capabilities of DFN for generating strong gradients depend on several parameters, such as the complexity and depth of the desired vascular route, but can in a range of cases greatly exceed those achievable by previous methods for the navigation of micro-agents in deep tissues. In view of the results presented in this thesis, the promising potential of DFN motivates the continuation of this project, in particular towards the first in vivo experiments. As such, different avenues of research and future works are discussed.