Étude comparative d'une opération d'enrobage à sec et de granulation à sec par compacteur à rouleaux en vue d'une application de granulation à sec miniature à opération continue

Les opérations de granulation dans l'industrie pharmaceutique permettent d'améliorer les propriétés d'écoulement des poudres, d'assurer l'homogénéité d'un mélange, de prévenir la ségrégation des espèces avant la compression en comprimés et/ou d'assurer un bon comportement en compression. L'objectif des travaux présentés dans ce mémoire de maîtrise est d'identifier ou de concevoir une opération unitaire destinée à une application dans le milieu pharmaceutique permettant de remplacer les opérations de granulation à sec, qui regroupent la compaction d'une poudre pharmaceutique en un ruban, la comminution de ce ruban en granules et le tamisage des granules. Ces opérations sont regroupées dans un compacteur à rouleaux. Plusieurs inconvénients ont été identifiés par rapport à l'opération des compacteurs à rouleaux. Entre autres, la perte importante des propriétés de compression des excipients et génération de particules fines entrainant des problèmes de ségrégation. La technologie visée doit permettre d'obtenir des performances égales ou supérieures aux performances du procédé actuel. De plus, l'espace occupé par l'équipement doit être restreint et ce dernier doit pouvoir être utilisé dans un procédé globalement continu. Le mécanisme d'enrobage à sec a été identifié pour cette application. Les technologies qui utilisent ce principe fonctionnent généralement comme des mélangeurs à haute intensité. Elles permettent de produire des unités ordonnées où des particules fines (invitées) se retrouvent dispersées sur la surface de particules plus grosses (particules hôtes). De plus, la grande quantité d'énergie mécanique transmise à la poudre sous forme de friction et de cisaillement permet de modifier la forme et la surface sans toutefois diminuer considérablement la taille des particules. Des essais sur des technologies représentatives des équipements d'enrobage à sec ont été organisés afin de comparer les performances de l'enrobage à sec et du compacteur à rouleaux et de démontrer que les mécanismes suivants se produisent pendant l'opération, tel que mentionné par les fournisseurs d'équipements : modification de la forme et de la surface des particules, dispersion des particules fines et cohésives et distribution des fines à la surface des particules plus grosses. Les essais ont été organisés en utilisant une formulation témoinv placebo représentative des formulations qui sont granulées par compacteur à rouleaux. L'une des technologies, le Nobilta, a été testée intensivement. Plusieurs techniques de caractérisation ont été utilisées afin de comparer les performances des échantillons générés par les technologies d'enrobage à sec entre elles et avec celles d'échantillons générés par un compacteur à rouleaux. Les résultats démontrent que le Nobilta a des performances équivalentes ou supérieures aux performances du compacteur à rouleaux. Notamment, la compressibilité des mélanges de poudre est nettement plus grande pour les échantillons fabriqués par le Nobilta que par le compacteur à rouleaux. Ces résultats montrent que le Nobilta et d'autres technologies d'enrobage à sec pourraient être utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour remplacer les compacteurs à rouleaux. Le Nobilta comporte des avantages certains, surtout pour des formulations qui posent des difficultés lors de la compression. Il serait aussi possible d'utiliser le Nobilta dans un procédé continu. Cependant, une étude plus poussée sur l'impact de l'opération du Nobilta sur le profil de dissolution des actifs pharmaceutiques est nécessaire. De plus, une meilleure compréhension du mécanisme d'enrobage à sec et de la distribution des collisions entre particules dans le Nobilta permettrait d'en optimiser l'opération. En somme, ces connaissances supplémentaires permettraient de cibler et de dimensionner des techniques d'instrumentation et de contrôle de procédé. Finalement, d'autres applications possibles ont été identifiées au courant de ces travaux de recherche, comme la réduction des propriétés de collage et la transition vers un procédé de compression directe pour certaines formulations qui doivent présentement être fabriquées par granulation.

Abstract

Granulation operations are commonly used in the pharmaceutical industry to enhance the flow properties of powders, ensure blend homogeneity, prevent downstream segregation and allow a proper compression behavior. The main objective of the work presented in this master degree thesis is to identify or design a unit operation that would substitute the dry granulation equipments. Dry granulation regroups an agglomeration step where powder are compressed in a ribbon, a comminution step where the ribbon is granulated and a sieving step to fix the maximum size of the granules. These operations are regrouped in a unit called roller compaction dry granulation. Many hurdles were identified concerning the operation of roller compaction. For instance, the generation of fines particles could lead to segregation and the pre-compaction of the powder causes an important loss in compressibility at the tablet press. The technology targeted by this study needs to have equivalent or better performances than the roller compaction dry granulation. It must be small in terms of footprint and it needs to be interfaced with a globally continuous process. The mecanism of dry coating was identified for this application. Technologies based on dry coating generally work has high intensity mixers that allow fines and cohesive particles (guests) to be dispersed on the surface of carrier particles (hosts). Moreover, the high level of mechanical energy transmitted to the powder bed by shear and friction allows an improvement of the shape and surface of the particles, without causing to much attrition, preventing a reduction of the particle size. Trials on representative technologies were carried out during this work in order to compare the dry coating and roller compaction performances and to demonstrate that the following mechanisms occur in the dry coating equipment, as claimed by the vendor: surface and shape enhancement, dispersion of fines and composing of fine particles at the surface of host particles. The trials were done using a placebo formulation representative of formulations currently processed by roller compaction. One of the technology, the Nobilta, was extensively tested. vii Several characterization techniques were used to assess the performances of the Nobilta in comparison with the other dry coating technologies tested and with the performances of powders produced by roller compaction dry granulation. The results show that the Nobilta has equivalent or superior performances than the roller compaction dry granulation. The compressibility of the powders blend was particularly higher for the blends produced by the Nobilta. The results are encouraging and show a real potential for applications of dry coating in the pharmaceutical industry. The Nobilta could be used with formulations that have compressibility issues and in continuous process. However, a study of the impact of the Nobilta operation on the dissolution profile of active ingredients is required. Also, a better understanding of the dry coating mechanism and the distribution of the particle-particle collisions in the Nobilta would allow an optimization of the operating parameters. Finally, it will be necessary to identify proper instrumentation to monitor the process and to develop process control strategies. Finally, other potential applications were highlighted during this research work, such as the reduction of sticking propensity at the tablet press and enabling the direct compression of formulations that need to be granulated at the moment.