Déposition d'un revêtement organique par voie photochimique sur des particules employées dans le contrôle qualité des médicaments injectables

Après l'absorption orale, l'injection par intraveineuse est considérée comme étant la deuxième voie d'administration d'un médicament la plus importante. Afin de prévenir les incidents de granulomatose, d'embolie pulmonaire et d'occlusion veineuse chez le patient, le procédé d'inspection automatisée en place s'assure que chaque lot de médicaments injectables soit exempt de tout contaminant solide de diamètre supérieur à 50 μm. Afin de procéder à la qualification et à la validation périodique du système de détection, des billes standardisées de polystyrène-divinylbenzène (PS-DVB) de différentes tailles sont ajoutées à des seringues de contrôle dans le but d'imiter une contamination. La faible énergie de surface des billes standardisées conduit très souvent à l'adhésion irréversible des billes aux parois intérieures des seringues de contrôle, ce qui les empêche de bouger librement dans la solution. Comme le principe de la détection repose sur le mouvement des contaminants en suspension, le système d'inspection ne réussit pas à détecter les billes adhérées aux parois, et la validation du système est alors mise en échec. Ce problème majeur est à l'origine des nombreux remplacements des lots de seringues de contrôle, et comme ces derniers sont difficiles et coûteux à produire, l'industrie pharmaceutique accuse des pertes de temps et d'argent considérables pour ce qui devrait être qu'une simple étape de validation faite au jour le jour. L'objectif principal du projet de recherche est de résoudre le problème d'adhésion en forçant les billes de PS-DVB à demeurer en suspension, de manière à assurer leur mouvement sous l'effet de l'agitation des seringues. L'adhésion relève des groupements fonctionnels de faible énergie du polystyrène, tels que les liaisons simples C-C, C-H et les noyaux aromatiques. Un greffage en surface de groupements oxygénés (cétone, éther, carboxylique, ester) par oligomérisation radicalaire serait un moyen efficace d'intégrer des effets de répulsion électrostatique entre les billes modifiées et la paroi des seringues. Dès lors que les effets électrostatiques dépasseraient en importance l'attraction de van der Waals entre le PS-DVB et la paroi, les billes seraient maintenues en suspension, et le système d'inspection serait alors en mesure de détecter leurs mouvements. L'oligomérisation par déposition de vapeurs chimiques (CVD) est une technique de choix permettant de travailler en phase gazeuse. Cette méthode a l'avantage de simplifier le traitement des effluents et d'être aisément transposable à grande échelle. Le substrat à modifier en surface vi est mis en contact avec des espèces chimiques actives ou « précurseurs ». Ces précurseurs sont activés grâce à une source d'énergie thermique, plasma ou lumineuse. Ils s'adsorbent ensuite sur le substrat et induisent l'oligomérisation radicalaire. La CVD photo-initiée (PICVD) est la forme de CVD la plus simple et la plus économique puisqu'elle ne requiert qu'un faible apport d'énergie, avec la lumière UV pour seule source d'activation de l'oligomérisation. De plus, comme l'apport d'énergie est restreint et les conditions d'opération sont plus douces, cette méthode favorise une meilleure rétention des groupements fonctionnels en surface. La principale contrainte de la PICVD est de trouver un initiateur efficace, polyvalent et photo-actif à des longueurs d'onde d'énergie raisonnable. Heureusement, le PS-DVB fournit ses propres radicaux libres pour amorcer l'oligomérisation radicalaire. Il suffit de l'exposer à la lumière UV d'une lampe germicide opérant à 253.7 nm. Dans ce travail de recherche, la PICVD est utilisée en vue de greffer des groupements fonctionnels oxygénés sur des billes de PS-DVB de tailles comprises entre 100 et 500 μm. L'air, l'ozone et le gaz de synthèse furent évalués à tour de rôle en tant que précurseur. Pour chaque précurseur à l'étude, le protocole d'une fonctionnalisation optimale a été élaboré grâce aux résultats d'un plan d'expérience faisant varier les principaux paramètres de procédé. Des films de polystyrène furent caractérisés en surface avant et après le traitement par goniométrie, FTIR, XPS et AFM. Les résultats obtenus ont confirmé le greffage de groupements cétone, hydroxyle, carboxylique, éther et ester. Finalement, des mesures de potentiel zêta ainsi que des tests de dispersion indiquent que les billes de PS-DVB sont maintenues en suspension dans des seringues de contrôle après traitement, contrairement à celles qui n'ont pas été traitées. La solution au problème d'adhésion tel que présenté dans ce mémoire permettra à l'industrie pharmaceutique de rencontrer les standards élevés de contrôle qualité tout en réalisant des économies considérables de temps et d'argent. Cette solution serait également transposable à toutes les autres industries rencontrant des problèmes d'adhésion de particules. La principale recommandation pour des travaux futurs consiste à étendre la fonctionnalisation à des contaminants réels couramment rencontrés en industrie, en vue de produire des lots de seringues de contrôle qui seront non seulement de qualité optimale, mais qui seront également plus représentatifs de la réalité.

Abstract

After oral absorption, intravenous injection is considered to be the second most important administration path to administer a medicine. In order to prevent incidents of granulomatosis, pulmonary emboli and venous occlusions with the patient, the automated inspection process in place makes sure that each batch of injectable medicine is free of solid contaminants with diameter exceeding 100 μm. For qualification and periodical validation of the detection system, standardized polystyrene divinylbenzene (PS-DVB) beads of different sizes are seeded inside control syringes to mimic contamination. The low surface energy of the PS-DVB frequently leads to the beads' irreversible adhesion to the inner wall of the container, which prevents them from moving freely inside the solution. As the detection principle relies on contaminant motion inside a suspension, the inspection system is unable to detect adhered beads, and the validation of the system fails. This major issue leads to the frequent replacement of control syringe sets, and since they are difficult and costly to produce, the pharmaceutical industry incurs important losses of both time and money for what should be a simple day-to-day validation step. The main goal of this project is to solve this issue by forcing the PS-DVB beads to stay in suspension, so their motion is ensured inside a control syringe subjected to agitation. Adhesion is due to the low energy functional groups of the polystyrene, such as the C-C and C-H simple bonds and the aromatic rings. Surface grafting of oxygenated groups (ketone, ether, carboxylic, ester) by free radical polymerization would be an efficient way to integrate electrostatic and steric repulsion effects between the treated beads and the syringe walls. Once the electrostatic and steric repulsion effects overcome the van der Waals attraction effect between the PS-DVB and the wall, the beads would repulse the inner wall and be kept in suspension. The inspection system would then be able to retrace their motion. Polymerization by chemical vapor deposition (CVD) is a useful technique to treat surfaces in gas phase. This method has the advantages of simplifying downstream treatment and being transposable to higher scales. The substrate to be surface modified is brought into close contact with active chemical species or “precursors”. These precursors are activated thanks to a thermal, plasma or luminous energy source. They further adsorb to the substrate and enable the free radical polymerization process. Photo-initiated CVD (PICVD) is the most simple and economical CVD form, as it only requires a low energy input, with UV light being the only polymerization viii activation source. Moreover, since the energy input is low and the operational conditions are smooth, this method favors a better retention of the grafted functional groups. The principal drawback of PICVD is to find a photo-active initiator that is efficient, versatile and able to absorb energy at reasonable wavelengths of UV light. Fortunately, PS-DVB provides its own free radicals to initiate free radical polymerization. It only needs to be exposed to the UV light of a germicidal lamp operating at 253.7 nm. In the following work, PICVD is been used in order to graft oxygenated functional groups on PS-DVB beads of sizes ranged between 100 and 500 μm of diameter. Air, ozone and syngas were evaluated as precursors. For each of these, the optimal functionalization protocol was developed according to the results of an experimental plan varying the principal process parameters. Polystyrene films were characterized before and after treatment through goniometry, FTIR, XPS and AFM. Results confirmed the grafting of ketone, hydroxyl, carboxyl, ether and ester groups. Zeta potential calculations and dispersion tests finally indicated that PS-DVB beads were kept in suspension inside control syringes after treatment, contrary to untreated beads. The solution to the adhesion problem as presented in this thesis will allow the pharmaceutical industry to meet the high quality control standards while making a significant economy of both time and money. This solution is also transposable to any other industry facing particle adhesion issues. The principal recommendation for future work would be to extend the functionalization process to native contaminants commonly found in the industry. This will allow production of control syringe sets that would not only be of optimal quality, but which would also be more representative of reality.