Imagerie multimodale des corrélats vasculaires du vieillissement cérébral

Several decades of research have demonstrated that aging affects a multitude of components in
the brain. In particular, evidence is accumulating on the relation between brain function and
vascular health, including cerebral blood flow (CBF), which decreases with age, and
cardiopulmonary health which could correlate with cognitive performance according to some
studies. Several brain imaging techniques commonly used in research, such as the blood
oxygenation level dependent signal in magnetic resonance imaging (BOLD-MRI), are based on
the vascular correlates of neural activity. This makes them suitable tools for the study of the
vascular effects of aging, which directly influence the measured signals. This thesis used several
imaging modalities based on hemodynamics to study the effects of aging on the brain at different
spatial scales, in humans and in an animal model, the rat. Initially, two-photon microscopy was
used to measure the velocity of red blood cells (RBCs), the diameter and the density of capillaries
and the local hematocrit in nearly 1000 capillaries in 12 young (3 months-old) and 12 aged
anesthetized Long-Evans rats (24 months-old). We measured higher RBCs velocity and diameter
in the capillaries of aged rats (by 48 and 7 % respectively), while the hematocrit and volumetric
capillary density were lower (by 32 and 20 %). These results suggest that the decrease in CBF
with age is due primarily to a decrease in vascular density. Second, MRI and time-resolved
spectroscopy were used to measure the CBF, oxygenation (sO2) and total hemoglobin
concentration (HbT) in the brains of young (18-30 years-old) and elderly (62-72 years-old)
humans, in addition to the response to a cognitive Stroop task in terms of BOLD and CBF.
Cardiorespiratory fitness was measured by a VO2max test. In the left prefrontal cortex activated by
the Stroop task, we measured lower values of CBF (by 19%), sO2 (by 6%) and HbT (by 21%) in
the elderly. In the older group, measures of sO2 were correlated with Stroop task cognitive
performance and with VO2max, while CBF and HbT were not. These results suggest a protective
effect of physical activity on cognitive health in aging, mediated by an improvement in cerebral
oxygenation. Finally, the same groups of young and old rats were subjected to a vasodilating
stimulus, hypercapnia, for measuring the hemodynamic response with several imaging
modalities. The data demonstrated a decrease in the hemodynamic response to hypercapnia in
terms of CBF, HbT and HbO (oxygenated hemoglobin) in aged rats, suggesting decreased
vascular reactivity. The vessels' compliance could also be reduced with age, as the ratio of

Résumé

Plusieurs décennies de recherche ont permis de démontrer que le vieillissement a des effets sur
une multitudes de composantes du cerveau. En particulier, des preuves s'accumulent à l'effet qu'il
existe un lien entre le fonctionnement du cerveau au niveau cognitif et la santé du système
vasculaire, notamment le débit sanguin cérébral (DSC) qui diminue avec l'âge, ainsi que la santé
cardiorespiratoire qui pourrait corréler à la performance cognitive selon certaines études.
Plusieurs techniques d'imagerie cérébrale couramment utilisées en recherche, telles que le signal
dépendant du niveau d'oxygénation du sang en imagerie par résonance magnétique (BOLDIRM),
se basent sur les corrélats vasculaires de l'activité des neurones. Cela en fait des outils
propices pour l'étude des effets vasculaires du vieillissement, qui influencent directement les
signaux mesurés. Cette thèse a utilisé plusieurs techniques d'imagerie cérébrale basées sur
l'hémodynamique pour étudier les effets du vieillissement sur le cerveau à différentes échelles
spatiales, chez l'humain et dans un modèle animal chez le rat. Dans un premier temps, la
microscopie biphotonique a été utilisée pour mesurer la vitesse des globules rouges, le diamètre
et la densité des capillaires ainsi que l'hématocrite local dans près de 1000 capillaires chez 12 rats
Long-Evans jeunes (3 mois) et 12 rats âgés (24 mois) anesthésiés. Il a été mesuré que la vitesse
des globules rouges et le diamètre étaient plus élevés dans les capillaires de rats âgés (par 48 et
7% respectivement), tandis que l'hématocrite et la densité volumiques des capillaires étaient plus
faibles (par 32 et 20%). Ces résultats suggèrent que la diminution du DSC avec l'âge serait
surtout attribuable à une baisse de densité vasculaire. En second lieu, l'IRM et la spectroscopie
résolue en temps de vol ont permis de mesurer le débit, l'oxygénation (sO2) et la concentration
totale d'hémoglobine (HbT) dans les cerveaux d'humains jeunes (18-30 ans) et âgés (62-72 ans),
en plus de la réponse à une tâche cognitive de Stroop en termes de BOLD et de DSC. La capacité
cardiorespiratoire des sujets et été mesurée par un test de VO2max. Nous avons mesuré, dans le
cortex préfrontal gauche sollicité par la tâche de Stroop, des valeurs plus faibles de DSC (par
19%), sO2 (par 6%) et HbT (par 21%) chez les sujets âgés. Dans le groupe âgé, les mesures de
sO2 étaient corrélées à la performance cognitive dans la tâche Stroop ainsi qu'au VO2max, mais pas
celles de DSC ni de HbT. Ces résultats suggèrent un effet protecteur de l'exercice physique sur la
santé cognitive dans le vieillissement, dont les mécanismes seraient liés à une amélioration de
l'oxygénation cérébrale. Enfin, les mêmes groupes de rats jeune et âgé ont été soumis à un
stimulus vasodilatateur, l'hypercapnie, afin de mesurer la réponse hémodynamique à l'aide de