Imagerie multimodale des corrélats vasculaires du vieillissement cérébral

Plusieurs décennies de recherche ont permis de démontrer que le vieillissement a des effets sur une multitudes de composantes du cerveau. En particulier, des preuves s'accumulent à l'effet qu'il existe un lien entre le fonctionnement du cerveau au niveau cognitif et la santé du système vasculaire, notamment le débit sanguin cérébral (DSC) qui diminue avec l'âge, ainsi que la santé cardiorespiratoire qui pourrait corréler à la performance cognitive selon certaines études. Plusieurs techniques d'imagerie cérébrale couramment utilisées en recherche, telles que le signal dépendant du niveau d'oxygénation du sang en imagerie par résonance magnétique (BOLDIRM), se basent sur les corrélats vasculaires de l'activité des neurones. Cela en fait des outils propices pour l'étude des effets vasculaires du vieillissement, qui influencent directement les signaux mesurés. Cette thèse a utilisé plusieurs techniques d'imagerie cérébrale basées sur l'hémodynamique pour étudier les effets du vieillissement sur le cerveau à différentes échelles spatiales, chez l'humain et dans un modèle animal chez le rat. Dans un premier temps, la microscopie biphotonique a été utilisée pour mesurer la vitesse des globules rouges, le diamètre et la densité des capillaires ainsi que l'hématocrite local dans près de 1000 capillaires chez 12 rats Long-Evans jeunes (3 mois) et 12 rats âgés (24 mois) anesthésiés. Il a été mesuré que la vitesse des globules rouges et le diamètre étaient plus élevés dans les capillaires de rats âgés (par 48 et 7% respectivement), tandis que l'hématocrite et la densité volumiques des capillaires étaient plus faibles (par 32 et 20%). Ces résultats suggèrent que la diminution du DSC avec l'âge serait surtout attribuable à une baisse de densité vasculaire. En second lieu, l'IRM et la spectroscopie résolue en temps de vol ont permis de mesurer le débit, l'oxygénation (sO2) et la concentration totale d'hémoglobine (HbT) dans les cerveaux d'humains jeunes (18-30 ans) et âgés (62-72 ans), en plus de la réponse à une tâche cognitive de Stroop en termes de BOLD et de DSC. La capacité cardiorespiratoire des sujets et été mesurée par un test de VO2max. Nous avons mesuré, dans le cortex préfrontal gauche sollicité par la tâche de Stroop, des valeurs plus faibles de DSC (par 19%), sO2 (par 6%) et HbT (par 21%) chez les sujets âgés. Dans le groupe âgé, les mesures de sO2 étaient corrélées à la performance cognitive dans la tâche Stroop ainsi qu'au VO2max, mais pas celles de DSC ni de HbT. Ces résultats suggèrent un effet protecteur de l'exercice physique sur la santé cognitive dans le vieillissement, dont les mécanismes seraient liés à une amélioration de l'oxygénation cérébrale. Enfin, les mêmes groupes de rats jeune et âgé ont été soumis à un stimulus vasodilatateur, l'hypercapnie, afin de mesurer la réponse hémodynamique à l'aide de

Abstract

Several decades of research have demonstrated that aging affects a multitude of components in the brain. In particular, evidence is accumulating on the relation between brain function and vascular health, including cerebral blood flow (CBF), which decreases with age, and cardiopulmonary health which could correlate with cognitive performance according to some studies. Several brain imaging techniques commonly used in research, such as the blood oxygenation level dependent signal in magnetic resonance imaging (BOLD-MRI), are based on the vascular correlates of neural activity. This makes them suitable tools for the study of the vascular effects of aging, which directly influence the measured signals. This thesis used several imaging modalities based on hemodynamics to study the effects of aging on the brain at different spatial scales, in humans and in an animal model, the rat. Initially, two-photon microscopy was used to measure the velocity of red blood cells (RBCs), the diameter and the density of capillaries and the local hematocrit in nearly 1000 capillaries in 12 young (3 months-old) and 12 aged anesthetized Long-Evans rats (24 months-old). We measured higher RBCs velocity and diameter in the capillaries of aged rats (by 48 and 7 % respectively), while the hematocrit and volumetric capillary density were lower (by 32 and 20 %). These results suggest that the decrease in CBF with age is due primarily to a decrease in vascular density. Second, MRI and time-resolved spectroscopy were used to measure the CBF, oxygenation (sO2) and total hemoglobin concentration (HbT) in the brains of young (18-30 years-old) and elderly (62-72 years-old) humans, in addition to the response to a cognitive Stroop task in terms of BOLD and CBF. Cardiorespiratory fitness was measured by a VO2max test. In the left prefrontal cortex activated by the Stroop task, we measured lower values of CBF (by 19%), sO2 (by 6%) and HbT (by 21%) in the elderly. In the older group, measures of sO2 were correlated with Stroop task cognitive performance and with VO2max, while CBF and HbT were not. These results suggest a protective effect of physical activity on cognitive health in aging, mediated by an improvement in cerebral oxygenation. Finally, the same groups of young and old rats were subjected to a vasodilating stimulus, hypercapnia, for measuring the hemodynamic response with several imaging modalities. The data demonstrated a decrease in the hemodynamic response to hypercapnia in terms of CBF, HbT and HbO (oxygenated hemoglobin) in aged rats, suggesting decreased vascular reactivity. The vessels' compliance could also be reduced with age, as the ratio of