Modèle de prédiction de la phosphorylation d'acides aminés pour l'identification de biomarqueurs associés aux maladies neurodégénératives

À l’heure actuelle, le diagnostic et le suivi de la progression de nombreuses maladies neurodégénératives représentent un défi médical majeur, largement attribuable à l’absence de biomarqueurs fiables. L’identification de nouveaux biomarqueurs repose majoritairement sur de longues et coûteuses expériences en laboratoire. Ces expériences, qui visent à quantifier la phosphorylation des acides aminés au sein des protéines, pourraient être optimisées. Les approches computationnelles offrent une solution prometteuse en permettant de cibler en amont les acides aminés les plus susceptibles d’être phosphorylés, guidant ainsi plus efficacement la recherche expérimentale et réduisant les ressources consacrées à l’étude de biomarqueurs à faible potentiel. Dans ce contexte, l’objectif principal de ce mémoire est de développer un modèle de prédiction de la phosphorylation d’acides aminés à la fois plus performant que les approches existantes et offrant un meilleur niveau d’interprétabilité, un critère fondamental pour son adoption par la communauté scientifique. Pour atteindre notre objectif, nous avons adopté une approche systématique d’apprentissage machine, au sein de laquelle nous avons intégré trois contributions originales visant à surmonter les limitations des modèles actuels. Premièrement, nous avons développé une méthode de modélisation tridimensionnelle robuste qui caractérise plus finement l’environnement spatial des sites de phosphorylation. Deuxièmement, nous avons conçu une stratégie d’échantillon-nage novatrice pour adresser à la fois le fort déséquilibre des classes et l’incertitude inhérente aux données disponibles. Finalement, nous avons mis au point une méthode de sélection de variables qui explore efficacement l’espace des caractéristiques pour identifier les combinai-sons les plus performantes, tout en conservant une interprétabilité biologique. L’intégration de ces contributions a mené à la création d’un modèle final dont les performances surpassent celles des modèles de référence recensés dans la littérature. Pour valider notre approche sur un cas concret, nous avons appliqué le modèle à l’identification de biomarqueurs potentiels pour la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative pour laquelle notre participation à une étude scientifique connexe a motivé notre choix. Cette application a permis de générer une liste hiérarchisée d’acides aminés de la protéine tau, offrant des cibles prioritaires pour de futures investigations expérimentales et illustrant le potentiel de notre outil pour accélérer la découverte de biomarqueurs.