Hypoxic-Core Spheroids on a Chip

L'hypoxie tumorale est définie comme une pression partielle d'oxygène [pO2] inférieure à sa valeur physiologique. Résultant naturellement du taux de prolifération incontrôlé et de la vascularisation progressivement erratique des tumeurs solides, l'hypoxie déclenche dans les cellules cancéreuses un ensemble d'adaptations métaboliques et cellulaires servant principalement à survivre aux conditions hypoxiques, acides et pauvres en nutriments. Outre les caractéristiques physicochimiques intrinsèques du microenvironnement hypoxique, ces adaptations contribuent à augmenter la capacité d’invasion et de métastase de la tumeur, ainsi qu'à une résistance accrue à la plupart des traitements anticancéreux (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie). De fait, l'hypoxie tumorale est généralement associée à une aggravation du pronostic des patients. Malgré l'importance clinique de l'hypoxie, les chercheurs font face à un manque apparent d'outils et de méthodologies ergonomiques permettant de simuler correctement le microenvironnement hypoxique dans des modèles in vitro ou in vivo. Quel que soit le modèle tumoral in vitro utilisé (monocouche 2D ou sphéroïde 3D), la plupart des études sur l'hypoxie ont recours à l'induction chimique ou à des environnements à oxygène contrôlé. Ceci ne permet ni de reproduire correctement la structure tridimensionnelle multicouche des tumeurs solides, ni l'interaction entre des cellules présentant différents niveaux d'oxygénation et différents phénotypes. De plus, ces dispositifs expérimentaux sont peu pratiques et parfois incompatibles avec le traitement et l’analyse appropriés des échantillons hypoxiques. Bien que les modèles in vivo reproduisent l'architecture, le microenvironnement et les mécanismes d’hypoxie des tumeurs in vivo, ils présentent certains inconvénients. Le contenu hypoxique des tumeurs in vivo est difficilement prévisible et quantifiable, et les exigences expérimentales pour les tumeurs hypoxiques de grande taille peuvent entrer en conflit direct avec les autorités réglementaires. Ces contraintes, associées à leur coût et à leur faible rendement, rendent les modèles animaux inadaptés à l'étude préclinique de l'hypoxie.

Abstract

Tumor hypoxia is defined as an oxygen partial pressure [pO2] lower than physiological. Naturally resulting from the unchecked proliferation rate and progressively erratic vasculature of solid tumors, hypoxia triggers in cancer cells a set of metabolic and cellular adaptations mainly designed to survive the acidic and nutrient-scarce hypoxic conditions. Along with intrinsic physico-chemical characteristics of the hypoxic microenvironment, these adaptations contribute to increased tumor invasion and metastasis, resistance to most anti-cancer treatment (e.g., chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy), and have therefore been typically associated with worsened patient outcomes. Despite the clinical relevance of hypoxia, there is an apparent lack of user-friendly tools and methodologies to properly emulate the hypoxic microenvironment in either in vitro or in vivo models. Regardless of the in vitro tumor model used (2D monolayer or 3D spheroid), most studies on hypoxia resort to chemical induction or oxygen-controlled environments, failing to adequately mimic the multi-layered three-dimensional structure of solid tumors and the interplay between cells of various oxygenation and phenotypic status. In addition, these experimental setups are impractical and at times incompatible with proper treatment and analysis of hypoxic samples. Although in vivo models do recapitulate the architecture, microenvironment and mechanisms of in vivo tumors, they are not without disadvantages. The hypoxic content of in vivo tumors is poorly predictable and hard to quantify, and experimental requirements for large hypoxic tumors can come into direct conflict with regulatory bodies. Coupled with their expensive and time-consuming nature, this makes animal models ill-suited for pre-clinical study of hypoxia.