The Myelin-Weighted Connectome: A Multiplex Approach to Characterize Brain Function and Structure

L'intégrité de la myéline joue un rôle important dans la fiabilité de la transmission du signal le long des axones d'un neurone à l'autre. Il existe de nombreuses maladies neurologiques qui a˙ectent la myéline et perturbent la transmission normale du signal, provoquant une grande variété de symptômes di˙érents. Un moyen eÿcace de modéliser et de mieux comprendre non seulement la pathologie, mais aussi le bon fonctionnement du cerveau, consiste à utiliser la l'étude des connectomes soit la connectomique. La connectomique o˙re un moyen unique de modéliser le cerveau comme un réseau de régions interconnectées. Il est très courant d'attribuer des pondérations aux connexions qui pourraient représenter une propriété mi-crostructurale sous-jacente. Cependant, les métriques bien établies qui sont utilisées pour pondérer le connectome (comme par exemple les mesures dérivées de la di˙usion, l'anisotropie fractionnaire (FA) et le nombre de streamlines) manquent de spécificité. Par conséquent, les connectomes pondérés avec les métriques standard dérivées de la di˙usion peuvent ne pas être en mesure de capturer pleinement les changements sous-jacents causés par une pathologie spécifique. L'objectif principal de cette thèse était de faire progresser le modèle de connectivité cérébrale avec des informations sur la myéline. Pour ce faire, le connectome structurel a été complété par une mesure IRM quantitative sensible à la myéline. Le connectome a été construit à partir du tractogramme reconstruit à partir de données IRM de di˙usion multi-shell. Ensuite, en utilisant les informations sur la myéline extraites du taux de relaxation longitudinale (R1), un poids a été attribué à chaque connexion dans le connectome. Afin d'évaluer la valeur ajoutée du connectome pondéré en myéline, il a été comparé à l'un des connectomes standard pondéré avec un certain nombre de streamlines. Il a été observé que le connectome pondéré par la myéline di˙ère des connectomes standard. Les résultats de la comparaison ont montré que le connectome pondéré par la myéline ne suivait pas la même distribution de degré de nœud (node degree) et présentait une structure modulaire di˙érente. En utilisant une analyse basée sur les rangs, il a été montré que le R1 pouvait mieux séparer les régions responsables des fonctions d'ordre supérieur des régions responsables des fonctions d'ordre inférieur. Cette étude a été publiée dans le journal Network Neuroscience. Après avoir établi le connectome pondéré en myéline sur des individus sains, il a été utilisé pour étudier les altérations de la teneur en myéline chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Afin d'identifier une modification de la teneur en myéline, les connectomes pondérés en myéline des individus atteints de la maladie de Parkinson ont été comparés aux connectomes pondérés en myéline d'individus sains de même âge. Le résultat de l'analyse a montré que la plupart des connexions identifiées avec l'altération de la teneur en myéline provenaient des noyaux gris centraux, en particulier des noyaux de la Substance noire, con-sidérée comme une région épicentrale de la maladie de Parkinson. De plus, afin d'évaluer la progression de la maladie et identifier d'autres épicentres potentiels de la maladie, nous avons e˙ectué une analyse en anneau (ring analysis) des régions sous-corticales et du tronc cérébral. Cette analyse a montré que la Substance noire, l'Amygdale, l'Hippocampe, le Noyau basal de Meynert et le Mésencéphale étaient des régions qui présentaient une diminution significative de la teneur en myéline le long des connexions qui en émergeaient. Enfin, nous avons identi-fié un modèle de connectivité multivariée de connexions qui coïncident au maximum avec le score clinique évaluant la motricité. Ce travail a été soumis au journal Movement Disorders. Enfin, en utilisant le connectome pondéré en myéline, nous avons étudié les altérations de myélinisation de la substance blanche qui est d'apparence normale chez les patients atteints de sclérose en plaques (MS). Pour cela, toutes les connexions qui traversaient ou se terminaient par une lésion ont été écartées de l'analyse. Dans cette étude, le connectome a été pondéré avec la FA comme mesure standard dérivée de la di˙usion, et pondéré par le rapport de transfert de magnétisation (MTR) comme mesure sensible à la myéline. En utilisant une analyse statistique multivariée, nous avons pu identifier plus de connexions qui ont montré une diminution de la myéline dans le groupe MS par rapport aux connexions identifiées avec le connectome pondéré en FA. La plupart des connexions a˙ectées identifiées étaient communes pour les deux connectomes, mais environ 1/5 de ces connexions étaient uniques pour le connectome pondéré par la myéline. Ces travaux ont été présentés lors de la 27e réunion annuelle de la Société internationale de résonance magnétique en médecine (ISMRM). L'impact de ce projet est de renforcer l'importance de l'utilisation du connectome pondéré en myéline pour évaluer di˙érentes maladies neurodégénératives. Le connectome pondéré par la myéline a la capacité d'o˙rir une information plus complète de la microstructure cérébrale et de sa relation avec la fonction cérébrale. De plus, cela pourrait également conduire au développement de nouveaux biomarqueurs capables de capturer les changements microstruc-turaux précoces causés par des pathologies qui a˙ectent la teneur en myéline.

Abstract

Myelin plays an important part in how reliably the signal is transmitted along the axons from one neuron to another. There are many neurological diseases that a˙ect the myelin content and disturb the normal transmission of the signal, therefore cause a wide variety of di˙erent symptoms. A convenient way to better understand not just pathology, but also how the brain works, is to use connectomics. Connectomics provides a unique way to model the brain as a network of interconnected regions. It is very common to assign weights to the connections that could represent some underlying microstructural property. However, the well-established metrics which are used to weight the connectome (such as the di˙usion-derived measures fractional anisotropy (FA) and number of streamlines), lack specificity. Therefore, the connectomes weighted with the standard di˙usion-derived metrics may not be able to fully capture the underlying changes caused by specific pathology. The main objective of this PhD was to advance the model of brain connectivity with in-formation about myelin. In order to do that, the structural connectome was complemented with a quantitative MRI measure sensitive to myelin. The connectome was built from the tractogram reconstructed using multi-shell di˙usion MRI data. Then, using the information about the myelin extracted from the longitudinal relaxation rate (R1) a weight was assigned to each connection in the connectome. In order to evaluate the added value of the myelin-weighted connectome, it was compared to one of the standard connectomes weighed with the number of streamlines. It was observed that the myelin weighted connectome di˙ers from the standard connectomes. The results of the comparison showed that the myelin-weighted con-nectome did not follow the same node degree distribution and exhibited a di˙erent modular structure. Using a rank-based analysis it was shown that R1 could better divide the regions responsible for higher-order functions from the regions responsible for low-order functions. This work was published in the Network Neuroscience journal. After establishing the myelin-weighted connectome on healthy individuals, it was used to study the alterations of myelin content in individuals with Parkinson's disease. In order to identify alteration in the myelin content, the myelin-weighted connectomes of the Parkinson's disease individuals were compared with the myelin-weighted connectomes of age-matched healthy individuals. The result from the analysis showed that most of the identified connec-tions with alteration of the myelin content were emerging from the basal ganglia, in particular from the Subtantia Nigra, which is considered to be an epicentral region for Parkinson. Ad-ditionally, to evaluate the disease progression and identify other potential epicenters of the disease, we performed a ring analysis of the subcortical and brainstem regions. This analysis showed that the Substantia Nigra, Amygdala, Hippocampus, Nucleus basalis of Meynert, and the Midbrain were the regions that showed a significant decrease of the myelin content along the connections emerging from them. Lastly, we identifed a multivariate connectivity pattern of connections that maximally covary with the motor clinical score. This work was submitted to the journal of Movement Disorders. Finally, using the myelin-weighted connectome we investigated the alterations of myelin con-tent in the normal appearing white matter in patients with multiple sclerosis (MS). For this, all of the connections passing through or ending in a lesion were discarded from the analysis. In this study, the connectome was weighted with FA as a standard di˙usion-derived measure and magnetization transfer ratio (MTR) as a myelin sensitive measure. Using multivariate statistical analysis, we were able to identify more connections that showed decreased myelin in the MS group compared with the connections identified with the FA-weighted connectome. Most of the identified a˙ected connections were common for both connectomes, however ap-proximately 1/5 of these connections were unique for the myelin-weighted connectome. This work was presented at the 27th annual meeting of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine (ISMRM). The impact of this project is to bolster the importance of using the myelin-weighted connec-tome to evaluate di˙erent neurodegenerative diseases. The myelin-weighted connectome has the capacity to o˙er a more comprehensive understanding of brain microstructure and the white matter myeloarchitecture. Moreover, it could also potentially lead to the development of new biomarkers that can capture the early microstructural changes caused by pathologies that a˙ect the myelin content.