Développement de l'optoporation médiée par nanoparticules d'or fonctionnalisées pour traiter la néovascularisation rétinienne par thérapie génique

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une maladie rétinienne entraînant progressivement la cécité avec une prévalence estimée de 288 millions de personnes pour 2040. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies de traitements pour stopper la progression de la maladie chez les patients. Depuis une vingtaine d’années, les médicaments anti-VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, de l’anglais vascular endothelium growth factor) ont drastiquement changé la prise en charge des patients atteints de DMLA dite humide. Cependant, 15 à 20% des personnes recevant ces injections ne sont pas ou peu réceptives à celles-ci. De plus, la prise en charge de ce traitement est lourde avec idéalement des injections intravitréennes mensuelles. Il est donc primordial de chercher de nouvelles solutions pour dans un premier temps répondre au besoin des personnes ne répondant pas aux anti-VEGF et dans un deuxième temps pour réduire la pénibilité du suivi. C’est dans ce contexte que la thérapie génique et la transplantation de cellules souches sont à l’étude pour la DMLA. La transplantation est une technique complexe qui représente encore un défi important. Concernant la thérapie génique, afin de limiter les effets indésirables des vecteurs viraux, il est essentiel de trouver d’autres approches de transfection. Dans le cadre de cette thèse, l’intérêt s’est porté sur le développement de l’optoporation médiée par nanoparticules d’or (AuNPs). Le principe se base sur l’interaction entre les AuNPs et l’irradiation laser à impulsion ultra courte pour perforer la membrane cellulaire et délivrer la molécule d’intérêt, ici le petit ARN interférent ciblant VEGF. Un des avantages de cette technique est la haute spécificité qu’elle apporte en ne traitant que la zone irradiée et avec des NPs. Ainsi cette thèse vise à développer un protocole robuste de bioconjugaison des AuNPs afin de garantir la spécificité de l’optoporation contrairement aux autres techniques de transfection, à étudier la diffusion des NPs en milieu visqueux afin de prévoir l’impact de ce milieu pour atteindre la rétine après injection, et à établir la preuve de concept in vitro de l’optoporation pour réguler la production de VEGF. De plus, des résultats préliminaires seront abordés concernant l’utilisation de nanoparticules lipidiques (LNPs) photoréactives comme alternative à l’optoporation.