Modulation de la rétrodiffusion de microbulles en imagerie ultrasonore : application à la planification de procédures de thérapie ultrasonore et à la microscopie de localisation ultrasonore

Les microbulles sont un élément essentiel dans deux domaines de pointe de la recherche en ultrasons médicaux : la thérapie de perméabilisation de la barrière hématoencéphalique par ultrasons focalisés (FUS-BBBO) et la microscopie de localisation ultrasonore (ULM). De récents travaux ont identifié une nouvelle façon, appelée la modulation radiale (RM), d’exploiter les caractéristiques acoustiques de microbulles. Ces méthodes utilisent une onde d’excitation pour faire osciller radialement les microbulles et ainsi moduler leurs caractéristiques de rétrodiffusion pour les isoler du signal tissulaire. La FUS-BBBO est une thérapie ultrasonore qui reçoit actuellement beaucoup d’attention en recherche préclinique et clinique. Elle perméabilise la barrière hématoencéphalique (BBB) de manière temporaire, ciblée, et non invasive pour permettre à des agents thérapeutiques normalement rejetés par la BBB de passer outre cette barrière ouvre la porte au traitement non invasif de nombreuses maladies neurologiques. Pour ce faire, la technique utilise l’action mécanique de microbulles qui oscillent sous un phénomène de cavitation non inertielle dans la zone focale d’un champ acoustique focalisé au travers du crâne. Or, les méthodes qui existent pour cartographier cette cavitation ne sont pas en mesure de résoudre l’anatomie vasculaire la contient. Dans ce projet, une méthode appelée la cartographie active de la cavitation à temps équivalent (ETACI) a été redéfinie à l’aide d’un cadre théorique basé sur l’échantillonnage bande passante (BP-ETACI). La BP-ETACI a été utilisée pour faire la cartographie de la cavitation en FUS-BBBO sur un modèle murin à une résolution suffisante pour visualiser l’anatomie vasculaire. Cette cartographie a été faite de manière transcrânienne à partir de doses de cavitation insuffisantes pour perméabiliser la BBB et a prédit la zone où un agent fluorescent normalement rejeté par la BBB a été observé après sa perméabilisation. La BP-ETACI permet donc d’améliorer le ciblage et peut minimiser les effets secondaires en FUS-BBBO. De plus, elle fournit un nouvel outil dans l’étude de l’interaction entre les microbulles qui cavitent et les vaisseaux sanguins FUS-BBBO. L’ULM est une modalité d’imagerie super-résolue émergente qui permet de cartographier l’arbre vasculaire jusqu’aux capillaires en profondeur dans les tissus.

Abstract

Recent works have identified a method, called radial modulation (RM), to highlight microbubble contrast agent signals through tissue clutter in ultrasound imaging. RM uses an ultrasound wave to excite the microbubbles and modulate their backscattering characteristics by making them oscillate radially. Microbubbles are central to two research domains currently being researched in medical ultrasound: Focused-Ultrasound Blood-Brain Barrier Opening Therapy (FUS-BBBO) and ultrasound localisation microscopy (ULM). Incidentally, RM can play a major role to support both FUS-BBBO and ULM. First, FUS-BBBO is an ultrasound therapeutic technique actively being researched at the preclinical and clinical levels. It disrupts the blood-brain barrier (BBB) locally in a reversible and non-invasive manner. This type of therapeutic intervention allows the use of therapeutic drugs that are normally excluded from the central nervous system by the BBB to be used non-invasively to treat neurological diseases. FUS-BBBO permeabilizes the BBB using the mechanical action of microbubbles oscillating, a phenomenon called non-inertial cavitation, in the focal zone of an ultrasound field focused through the skull. However, current methods to map this cavitation cannot resolve the vascular anatomy that contains the cavitating microbubbles. For this project, a method called Equivalent-Time Active Cavitation Imaging (ETACI) was updated with a framework based on Bandpass Sampling (BP-ETACI). BP-ETACI was used to map cavitation transcranially in the mouse brain at a resolution which showed cavitation bearing blood vessels in FUS-BBBO. The mapping was done with cavitation doses that did not permeabilize the BBB and predicted the region where a large fluorescent tracer normally blocked by the BBB leaked in the brain tissue after FUS-BBBO. BP-ETACI thus improves targeting in FUS-BBBO and can be used to minimize off-target effects. It also provides a new tool in the study of cavitation at a vascular scale in FUS-BBBO. Second, ULM allows for super-resolved imaging of blood vessels down to capillaries at depth in tissues. The technique is based on the localization of microbubbles circulating inside blood vessels and sparsely distributed in the field of view. Dynamic ULM (DULM), a recent development, uses the tracking of these microbubbles to assess the local flow speed in blood vessels. It was able to measure pulsatile flow in the brain vasculature.