Imaging Cerebral Oxygenation Alterations in an Alzheimer Mouse Model

Cette thèse a pour objectif d'explorer l'oxygénation cérébrale en exploitant un système de microscopie à deux photons combiné à un colorant phosphorescent sensible à la pression d'oxygène, le PO2. La combinaison du colorant phosphorescent au système à deux photons permet une mesure de l'oxygène avec une excellente résolution spatiale et temporelle, facilitant la recherche de sur l'oxygénation des tissus, en particulier dans les situations pathologiques. À cette fin, la microscopie laser à deux photons a d'abord été associée au colorant phosphorescent, tandis que d'autres techniques d'imagerie, y compris l'imagerie optique de signaux intrinsèques (ISOI), l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la tomographie par cohérence optique ont pu fournir des informations complémentaires dans les études qui ont été faites. Nos travaux ont visé l'étude de modèles murins de la maladie d'Azheimer (AD) pour explorer les altérations de l'oxygénation cérébrale dans ces modèles. Les résultats accumulés ont fait l'objet de publications qui ont été soumises à trois revues avec comité de lecture. Dans le premier travail, nous avons cherché à examiner 1) si l'oxygénation du cerveau est compromise par l'apparition de la maladie d'Alzheimer et 2) comment l'exercice physique volontaire module l'influence de la maladie d'Alzheimer sur l'oxygénation du cerveau. Bien que les contributions vasculaires à la démence et à la maladie d'Alzheimer soient de plus en plus reconnues, la perturbation potentielle de l'oxygénation du cerveau associée à la maladie et le fait que les stratégies de prévention visant à maintenir l'oxygénation des tissus soient bénéfiques ont des causes qui restent largement inconnues. Nos résultats montrent que la pression partielle d'oxygène du tissu cérébral (PO2) a diminué avec l'apparition de la maladie d'Alzheimer. Cette réduction de la PO2 était associée à la présence de petites zones spatiales presque hypoxiques, à une fraction accrue d'extraction d'oxygène et à une réduction du débit sanguin, observations qui ont toutes été annulées par l'exercice. L'Alzheimer et l'âge ont également accru l'hétérogénéité spatiale de l'oxygénation du tissu cérébral, qui fut par ailleurs normalisée par l'exercice. Une coloration ex vivo du tissu cérébral a également montré moins de dépôts d'amyloïde-β (Aβ) dans le groupe d'exercice. Enfin, nous avons observé des corrélations entre la distance de course volontaire et l'oxygénation des tissus cérébraux / le flux sanguin, suggérant une relation dose-réponse de l'exercice sur le cerveau. Le deuxième article avait pour objectif de caractériser, dans une seconde cohorte de souris, les modifications de l'hémodynamique capillaire avec l'Alzheimer et le rôle modulateur de l'exercice, étant donné le rôle fondamental des capillaires dans le transport de l'oxygène vers les tissus et les bénéfices proposés de l'exercices pour la maladie d'Alzheimer. Nous avons constaté des altérations hémodynamiques et une densité vasculaire plus faible chez la souris Alzheimer, inversées par l'exercice. Nous avons en outre observé que les propriétés des capillaires étaient dépendantes de l'ordre des branches et que la stimulation évoquait des changements atténués par l'Alzheimer mais augmentés par l'exercice. Notre étude fournit de nouvelles informations sur les perturbations de la microcirculation cérébrale avec la maladie et sur le rôle modulateur de l'exercice volontaire sur ces altérations. Le dernier article avait pour objectif d'explorer les modifications de l'oxygénation des tissus évoquées par un stimulus dans le même modèle animal, et d'explorer plus avant les facteurs modulateurs, notamment l'exercice et l'hypertension, responsables de ces modifications. La microscopie à deux photons in vivo a été utilisée pour étudier les modifications locales de l'oxygénation du tissu cérébral avec la maladie et sa modulation par l'exercice et l'hypertension chez la souris transgénique suivant une stimulation des moustaches. Nous avons observé une décroissance plus rapide de la PO2 tissulaire entourant les artérioles et une plus grande hétérogénéité de la PO2 dans le groupe de pathologies doubles (AD et hypertension). Nos résultats ont également montré une valeur de base inférieure de la PO2 dans le groupe AD, exacerbée par l'hypertension artérielle alors qu'elle était inversée par l'exercice. Globalement, ces études suggèrent que l'oxygénation cérébrale compromise est un indicateur de l'apparition de l'Alzheimer, avec l'apparition de mécanismes délétères potentiels associés à l'hypoxie. L'exercice volontaire a amélioré le processus d'oxygénation neurovasculaire, offrant potentiellement un moyen de retarder ces changements dans la maladie, alors que des maladies vasculaires telles que l'hypertension pourraient exacerber la perturbation de l'oxygénation.