Flow Control and MRI-Compatible Particle Injector: Application to Magnetic Resonance Navigation

Notre groupe de recherche travaille sur une technique de navigation par résonance magnétique (NRM) qui vise à améliorer l'efficacité du ciblage des médicaments vers les zones tumorales. Cette technique a été subdivisée en cinq parties : 1. Conception des microparticules. La taille et les matériaux constituants les particules doivent répondre aux exigences médicales et physiologiques de l'embolisation humaine, ainsi qu'à la faisabilité du pilotage des microparticules en utilisant les gradients magnétiques (≤ 40 mT/m) d'un système clinique d'imagerie par résonance magnétique (IRM). 2. Contrôle du flot sanguin. Un contrôle du flot sanguin a été mis au point pour permettre une navigation suffisamment rapide afin de réduire le temps d'injection tout en étant suffisamment lente pour assurer un taux de réussite élevé pour la NRM. 3. Conception d'un injecteur pour la formation d'agrégats de microparticules de tailles contrôlables. Un injecteur IRM compatible a été conçu pour permettre l'injection d'agrégats de particules pour à la fois réduire le temps d'injection et augmenter l'efficacité de la NRM en raison du volume magnétique plus important injecté à chaque fois. 4. Logiciel NRM. Une séquence NRM est utilisée pour suivre et orienter les agrégats injectés. 5. Intégration de l'injecteur de particules, du contrôle du flot sanguin et du logiciel NRM. Dans cette thèse, nous cherchons à trouver des solutions aux étapes 2, 3, 4 et 5. L'auteur a constaté que la combinaison d'un micro-flot vibratoire et d'un flot constant à faible vitesse pouvait rendre la vitesse de dérive des particules basse et constante. Un système de contrôle de l'écoulement composé d'une machine vibratoire générant le flot en question et d'une pompe péristaltique a été conçu et fabriqué pour générer ces deux types d'écoulement. Ensuite, le système a été intégré au NRM pour tester les manipulations in vitro visées. Dans une IRM de 1.5 Tesla (T), les microparticules encapsulant des nanoparticules superparamagnétiques ont été navigués dans un canal à bifurcation unique en forme de Y. En comparant les résultats avec le NRM à débit constant, nous avons démontré que le modèle de flot vibrantoire proposé peut améliorer de manière significative le taux de réussite du NRM avec un gradient magnétique inférieur à 40 mT/m qui correspond au seuil maximum de gradient qui peut être utilisé sur une IRM clinique traditionnelle. Par la suite, un injecteur de particules compatible avec l'IRM, composé de deux pompes péristaltiques, d'un compteur optique et d'un piège magnétique, a été proposé pour former des agrégats de particules de taille spécifique. Afin de déterminer la conception et la configuration optimales de l'injecteur, les propriétés magnétiques des microparticules, la compatibilité magnétique des différentes pièces de l'injecteur et la distribution spatiale du champ magnétique du système IRM ont été étudiées de manière exhaustive. Les particules utilisées dans l'essai avaient un diamètre de 230 ± 35 μm, ce qui respecte les spécifications requises pour une chimioembolisation trans-artérielle (TACE) chez l'adulte. Nous avons démontré que l'injecteur pouvait former des agrégats contenant 20 à 60 microparticules avec une précision de 6 particules. Les agrégats ayant des longueurs globales correspondantes de 1.6 à 3.2 mm, ce qui se situe juste dans l'échelle des diamètres internes des artères hépatiques propres et des branches de division droite et gauche. Par la suite, des agrégats constitués de 25 particules ont été injectés dans un fantôme imitant des conditions physiologiques et rhéologiques humaine. Dans ce cas, 82% des agrégats (n = 50) ont réussi à atteindre les sous-branches ciblées. Enfin, nous avons démontré qu'il était possible d'intégrer le flot vibrant combiné avec flot constant, l'injecteur et la séquence NRM à notre injecteur afin d'établir une synchronisation entre la formation, la propulsion, la navigation et le suivi de bolus de particules dans un fantôme avec deux niveaux de bifurcation. Un modèle théorique de la taille et l'orientation des vaisseaux a été étudié et pris en compte lors du calcul de la longueur appropriée de l'agrégat de particules pour différentes tailles de vaisseaux. Une séquence d'IRM rapide (True FISP) et un gradient magnétique de 20 mT/m ont été choisis pour suivre et orienter les agrégats. Les particules magnétiques de 200 μm de diamètre moyen ont été utilisées pour évaluer l'efficacité de la NRM avec la méthode proposée. Dans les expériences, sur la base du modèle théorique, la longueur totale des agrégats a été fixée à environ 1.6 mm. Lorsqu'un agrégat était prêt, il était injecté dans le fantôme situé au centre du tunnel de l'IRM, imitant des situations réelles. Pendant ce temps, un signal de déclenchement généré automatiquement par le générateur déclenche la séquence NRM. Les agrégats de particules ont été entraînés par le flot combiné et dirigés puis suivis par la séquence NRM. En fonction de la position des agrégats dans le fantôme, la direction du gradient de navigation a été ajustée pour diriger les agrégats de microparticules dans la branche ciblée. Lorsque le tube principal du fantôme était parallèle à B0, la distribution de base des agrégats sans NRM de gauche à gauche (GG), de gauche à droite (GD), de droite à gauche (DG) et de droite à droite (DD) viii était de 4%, 96%, 0% et 0% respectivement. La précision a atteint 84% (GG), 100% (GD), 84% (DG) et 96% (DD) (P < 0.001, P = 1.0, P < 0.001, 1, P <0.001) en utilisant la séquence de NRM correspondantes pour diriger chaque agrégat dans une branche ciblée. Ensuite, le fantôme a subi une rotation de 90 degrés horizontalement. Dans cette configuration, la branche D-G qui avait le plus faible ratio de distribution de base de 0%, passait à 80% (P <0.001) après NRM. De plus, le taux de réussite du MRN était toujours supérieur à 92% à la première bifurcation dans les expériences mentionnées ci-dessus. En conclusion, ce projet a proposé un nouveau modèle d'écoulement pour augmenter le taux de réussite de la NRM avec un gradient magnétique de 40 mT/m. Il s'agit d'une étape importante pour les expériences in vivo utilisant le système d'IRM clinique. Ensuite, un injecteur compatible avec l'IRM, capable de contrôler la taille des agrégats de particules, a été conçu et testé. Enfin, la première intégration du système d'injection de particules, qui alterne un gradient de guidage et une séquence True FISP dans un logiciel NRM dédié, confirme que le NRM peut être utilisée pour naviguer in vitro des agrégats de particules à travers deux niveaux de bifurcations à l'aide d'une IRM clinique 3 T sans modification matérielle.

Abstract

The author's research group has been working on a technique of magnetic resonance navigation (MRN) which aims to improve the targeting efficiency of drugs towards tumour areas. This technique was subdivided mainly into the following steps: 1. Particle design. Sizes and materials of particles need to meet the medical and physiological requirements of human embolization, as well as the feasibility of steering the particles by using magnetic gradients (≤ 40 mT/m) of a clinical magnetic resonance imaging (MRI) system. 2. Flow control. The particles drifted by blood flow must be fast enough to decrease the particle injection time while being appropriately slow to ensure a high success rate for MRN. 3. The conception of a dedicated MR compatible injector to create microparticle aggregates with controllable sizes. The formation of aggregates can both decrease the injection time and increase the MRN efficiency because of the larger magnetic volume injected each time. 4. MRN software. An MRN sequence is used to track and steer the injected aggregates. 5. Integration of the particle injector, flow control and the MRN software. In this thesis, I aim to find solutions for steps 2, 3, 4 and 5. The author found that the combination of micro-vibrating flow and low-velocity constant flow could make the velocity of the drifted particles low and steady. A flow control system consisting of a vibrator and a peristaltic pump was designed and fabricated to generate these two flow patterns. Then, the system was integrated with MRN to test for the targeted in vitro manipulations. In a 1.5 Tesla (T) MRI system, microparticles encapsulating superparamagnetic nanoparticles were navigated in a Y-shaped single bifurcation channel. By comparing the results with MRN with constant flow, I demonstrated that the proposed flow pattern can significantly improve the success rate of MRN under a magnetic gradient of 40 mT/m, a force that can be obtained but is difficult to increase further when using a traditional clinical MRI system. Subsequently, an MRI-compatible particle injector, composed of two peristaltic pumps, an optical counter and a magnetic trap was proposed to form specific-sized particle aggregates. In order to determine the optimal design and setup of the injector, the magnetic property of microparticles, the magnetic compatibility of different parts within the injector and the field distribution of the MRI system were studied comprehensively. The particles used in the test had diameters of 230 ± 35 μm which respect the specifications needed for trans-arterial chemoembolization (TACE) in human adults. I demonstrated that the system could form aggregates containing 20 to 60 microparticles with a precision of 6 particles. The corresponding aggregate lengths ranged from 1.6 to 3.2 mm, which is just within the scale of internal diameters of the common, right and left hepatic arteries. Subsequently, aggregates consisting of 25 particles were injected into a phantom which mimics realistic physiological and rheological conditions. Under such circumstances, 82% of the aggregates (n = 50) were able to successfully reach subbranches. At last, I demonstrated the feasibility of integrating the combined flow pattern, the injector and the MRN sequence to establish synchronization between the formation, propulsion, steering and tracking of particle boluses in a two-level bifurcation phantom. To start with the establishment of a theoretical model, the size and orientation of the vessels were comprehensively studied and took into consideration when the calculation for the appropriate length of the particle aggregate for different vessel sizes. Next, a steady-state coherent sequence (True FISP) and a 20 mT/m magnetic gradient were chosen as the MRN sequence and force used to track and steer moving aggregates. Finally, magnetic particles of 200 μm mean diameter were used to evaluate the MRN efficiency of the proposed method. In the experiments, based on the theoretical model, the aggregate length was set, through the injector, to roughly 1.2 mm. When an aggregate was ready, it was injected into the phantom located in the MRI bore, imitating real-life situations. Meanwhile, a trigger signal automatically generated by the trigger generator would start the MRN sequence. Particle aggregates were drifted by the combined flow and were steered and tracked by the MRN sequence. According to the position of the aggregates in the phantom, the direction of the steering gradient would be tuned to ensure that the particles were steered into the targeted branch. When the main tube of the phantom was parallel to B0, the left–left (L-L), left–right (L-R), right–left (R-L) and right–right (R-R) baseline distribution of aggregates with no MRN were 4%, 96%, 0% and 0% respectively. The accuracy reached 84% (L-L), 100%(L-R), 84% (R-L) and 96% (R-R) (P < 0.001, P = 1.0, P < 0.001, P < 0.001) after applying corresponding MRN operations to steer each aggregate into a targeted branch. Then, the phantom was rotated 90 degrees horizontally. In that setup, the RL branch had the smallest baseline distribution ratio of 0%, which increased to 80% (P < 0.001) through MRN. Moreover, the success rate of MRN was always more than 92% at the 1st bifurcation in the experiments above. In conclusion, this project proposes a new flow pattern for increasing the MRN success rate under the magnetic gradient of 40 mT/m. This is an important step for in vivo experiments using the clinical MRI system. Then, an MRI-compatible injector, capable of controlling the size of particle aggregates, was designed and tested. At last, the first integration of the particle injection system which interleaves a steering gradient and a True FISP sequence in a dedicated MRN software confirmed that MRN can be used to navigate particle aggregates in vitro across two branch divisions in a 3 T clinical MRI system without hardware modification.