Étude de l'influence de l'écoulement sur la cristallisation en solution : applications aux hydrates de dioxyde de carbone et à une substance pharmaceutique

La cristallisation en solution est une opération unitaire essentielle du génie chimique. Les conditions opératoires dans lesquelles cette opération est menée déterminent sa productivité et la qualité des cristaux produits, par le biais de l'influence qu'elles ont sur les cinétiques de germination et de croissance. De nombreuses études ont mis en évidence que les conditions d'écoulement influencent significativement ces deux cinétiques. Néanmoins, une compréhension profonde de la nature de cette influence n'a, à l'heure actuelle, pas encore été atteinte. Ceci cause bien souvent des problèmes tant au niveau du procédé que du produit et a également pour conséquence que l'effet des conditions d'écoulement sur les cinétiques de cristallisation est rarement exploité de manière à en tirer le meilleur avantage. La première partie de ce travail a été consacrée à l'étude de l'effet des conditions d'écoulement sur les cinétiques de cristallisation en solution (germination et croissance), avec pour cas pratique la cristallisation d'hydrates de dioxyde de carbone (CO2), une solution émergeante pour la capture et la séquestration du CO2 (gaz à effet de serre majeur). De manière à étudier l'impact des conditions d'écoulement sur le taux de formation des hydrates de CO2, des expériences de formation d'hydrates de CO2 ont été réalisées dans un réacteur de type cuve agitée de 20 L mis en oeuvre de manière semi-continue dans des conditions d'écoulement variées, produites à l'aide de trois mobiles d'agitations différents (une turbine à pales inclinées, un MaxblendTM et un DispersimaxTM) opérés à différentes vitesses de rotations. Un modèle mathématique original de l'ensemble du processus de formation des hydrates de CO2 attribuant une résistance à chacune de ses étapes constitutives a été établi. Pour chaque condition expérimentale, le taux de formation est mesuré et l'étape limitante est déterminée sur base de la valeur des différentes résistances. Les trois mobiles d'agitations étudiés sont comparés relativement à leur efficacité et, pour chaque mobile, l'influence de la vitesse de rotation sur l'étape limitante est discutée. En l'occurrence, il est montré que des limitations dues aux transferts de chaleur peuvent se produire à l'échelle relativement petite utilisée dans cette étude. L'étude de l'impact des conditions d'écoulement sur la cinétique de germination des hydrates de CO2 s'est concentrée sur la caractérisation de l'effet du taux de cisaillement sur le temps d'induction associé à cette formation (proportionnel à cette cinétique). Cette étude a été basée sur la réalisation de mesure de temps d'induction au cours d'expériences de formation d'hydrates de gaz, utilisant le système CO2-H2O-tetrahydrofuran comme système modèle, réalisées dans un réacteur de type Couette-Taylor. L'application, à la phase liquide dans laquelle prend place la formation des hydrates de gaz, de différents taux de cisaillement (entre 50 et 300 s-1), maintenus constants tout au long de l'expérience de formation, a révélé que le temps d'induction moyen diminuait significativement lorsque le taux de cisaillement appliqué à la phase liquide augmentait. Il a été montré que cette diminution peut être principalement attribuée à une diminution du temps nécessaire à l'apparition de germes stables d'hydrates et à leurs croissances jusqu'à une taille macroscopiquement détectable. Il a également été montré que le temps d'induction moyen peut également être significativement réduit par l'application, à la phase liquide, d'un haut taux de cisaillement (900 s-1) durant une période relativement courte et définie. La seconde partie de ce travail a été dédiée au développement d'une stratégie permettant d'améliorer le contrôle des procédés de cristallisation de substances pouvant cristalliser sous plusieurs formes cristallines, et ce, relativement à la forme cristalline générée au cours et à l'issue de ces procédés. Le cas pratique de cette partie du travail est le développement d'un procédé de cristallisation en solution par refroidissement en mode batch d'un principe actif, récemment développé par la société pharmaceutique UCB, présentant deux formes cristallines connues. La robustesse et la reproductibilité de ce procédé vis-à-vis de la production de la forme cristalline d'intérêt et de la prévention de l'occurrence d'un phénomène de prise en masse, dû à une formation massive de cristaux de la forme cristalline indésirable, sont deux impératifs ayant guidés son développement. Le procédé qui a été envisagé dans le cadre de la deuxième partie de ce travail est basé sur la production de semences cristallines de forme I (la forme d'intérêt) par germination primaire au sein d'un réacteur tubulaire suivie d'une croissance de ces semences en milieu agité contrôlé en température. Les propriétés particulières de l'écoulement mis en oeuvre au sein du réacteur tubulaire permettent d'y contrôler finement l'allure des champs de température et de concentration (et donc de sursaturation) et, de manière inédite, de circonscrire l'apparition de cristaux à la partie centrale de l'écoulement (afin de prévenir tout risque d'incrustation de la paroi interne du réacteur). Les expériences réalisées dans ce travail montrent que, associé aux conditions expérimentales utilisées, ce dispositif permet de produire des semences cristallines de forme I de manière reproductible. Elles montrent également qu'un contrôle adéquat des conditions initiales dans lesquelles les semences cristallines de forme I sont amenées à croitre ainsi que du taux de refroidissement utilisé pour entretenir cette croissance permet de garantir que celle-ci se déroule sans que le phénomène de prise en masse ne prenne place. Il est mis en évidence que ce contrôle repose sur la prévention de toute formation indésirable de cristaux de forme II par un maintient, en tout temps, d'un niveau de sursaturation ne dépassant pas une valeur critique donnée. Enfin, ces expériences montrent aussi que le type d'agitation utilisée dans ce travail n'a pas d'influence sur l'occurrence de la prise en masse mais a une influence majeure sur l'état de surface, la taille moyenne et la distribution en taille des cristaux produits.

Abstract

Solution crystallization is an essential unit operation in the chemical engineering field. Through their effect on the nucleation and growth kinetics, the operating conditions of such an operation determine its productivity and the quality of the produced crystals. An important number of studies have shown that the flow conditions have a significant influence on these two kinetics. Nonetheless, a deep understanding of the nature of this effect is still lacking, which often leads to severe difficulties in the development and operation of crystallization processes and impedes the emergence of positive applications of this effect. The first part of this work has been dedicated to the study of the effect of the flow conditions on the solution crystallization kinetics (nucleation and growth). Carbon dioxide (CO2) hydrate crystallization, an emerging method for the separation and capture of CO2, was used as a practical case. CO2 hydrate formation experiments have been performed in a 20 L semi-batch stirred tank reactor using three different impellers (a down-pumping pitched blade turbine, a Maxblend™, and a Dispersimax™) at various rotational speeds to examine the impact of the flow conditions on the CO2 hydrate formation rate. An original mathematical model of the CO2 hydrate formation process that assigns a resistance to each of its constitutive steps has been established. For each experimental condition, the formation rate is measured and the rate-limiting step is determined on the basis of the respective values of the resistances. The efficiencies of the three considered impellers are compared and, for each impeller, the influence of the rotational speed on the ratelimiting step is discussed. For instance, it is shown that a formation rate limitation due to heat transfer can occur at the relatively small scale used to perform our experiments. The investigation of the impact of the flow conditions on the nucleation kinetics of CO2 hydrates was focused on the characterization of the effect of the fluid shear rate on the induction time of gas hydrate formation (proportional to this kinetics). This study was based on induction time measurements during gas hydrate formation experiments, using the CO2-H2O-tetrahydrofuran system as model system, realized in a Couette-Taylor reactor. The investigation of the effect of the application of a constant shear rate (50 to 300 s-1) to the liquid phase from which the hydrates are formed revealed that the mean induction time decreases significantly as the applied shear rate increases. This could primarily be attributed to a decrease in the time required for stable gas hydrate nuclei to be generated and to grow to a macroscopically detectable size. The induction time could also be significantly reduced by the application of a high shear rate (900 s-1) to the liquid phase for a relatively short, defined period of time. The second part of this work has been dedicated to the development of a strategy for the improvement of the control of crystallization processes involving compounds able to crystallize under several crystalline forms, relatively to the crystalline form generated during and at the end of these processes. The strategy examined in this work was applied to the development of a batch cooling solution crystallization process of an active pharmaceutical ingredient, recently developed by the pharmaceutical company UCB, exhibiting two known crystalline forms. The robustness and the reproducibility of this process relatively to production of the desired crystalline form produced and the prevention of caking, due to the massive formation of crystals of the undesired crystalline form, were the two main priorities that have driven its development. The process considered in the second part of this work is based on the production of form I (the desired form) crystalline seeds through nucleation in a tubular reactor followed by the growth of these seeds in an agitated medium controlled in temperature. The particular properties of the flow conditions in the tubular reactor enable the temperature and the concentration fields, and therefore the supersaturation field, to be finely tuned and, in an original manner, to confine the emergence of new crystals in the center part of the flow (to prevent any fouling of the inner surface of the reactor). The experiments performed in this work showed that, coupled to the experimental conditions used, this device enables to reproducibly generate form I crystalline seeds. The experiments also revealed that a proper control of the initial conditions in which these seeds are brought to grow and of the cooling rate used to sustain this growth allows ensuring that this growth takes place without caking. It is shown that such a control lies on the inhibition of the formation of undesired form II crystals by keeping, at all times, the supersaturation level under a defined critical value. Finally, the experiments showed that the type of agitation used in this work does not influence the occurrence of caking but has a significant impact on the crystals surface quality, mean size, and size distribution.