Analyse de liaison dynamique entre gènes candidats et phénotypes associés à la pression artérielle au cours de tests physiologiques

La pression artérielle (PA) est un caractère complexe qui semble être lié à plusieurs interactions gène/environnement. La mise en évidence de la liaison entre certaines régions chromosomiques et les traits intervenant dans la variation de la PA sur des individus soumis à des stimuli physiologiques devrait permettre d'élucider d'autres mécanismes responsables de certains désordres vasculaires et leurs complications. Primo, nous postulons que le degré de liaison génétique varie selon les tests physiologiques. Ensuite, nous postulons que la réduction de dimensionnalité des phénotypes à l'aide de méthodes reflétant la variance et la corrélation entre les traits permettra d'améliorer les signaux des tests d'association. 258 individus sélectionnés d'une cohorte de familles du Saguenay-Lac-Saint-Jean au Québec ont été soumis à certaines manoeuvres orthostatiques et des traits reliés à la pression artérielle ont été mesurés en utilisant l'impédance cardiaque. Les pressions systolique (SBP) et diastolique (DBP), la pression artérielle moyenne (MAP), la résistance vasculaire totale (TPR), le pouls (HR) et le volume systolique (SV) ont été mesurés 6 fois chaque 5 minutes pendant que les individus adoptaient la position couchée et 6 fois chaque 2 minutes pendant la position debout. 1000 marqueurs génétiques ont été soumis à des tests de liaison génétique à chaque temps de mesure. Ces marqueurs sont sur 361 gènes révélés dans des travaux antérieurs comme étant engagés dans la fonction cardiaque et vasculaire. Pour tester la première hypothèse et pour repérer les marqueurs génétiques qui présentent ce comportement, nous avons implanté un test de permutation sur la corrélation entre la condition expérimentale et les signaux de liaison obtenus pour les marqueurs et sur la différence des moyennes des signaux de liaison dans les deux périodes. Ensuite, nous avons utilisé une méthode de rééchantillonnage pour ajuster la signification des valeurs p des analyses de liaison par période ainsi que pour quantifier la liaison dynamique par rapport aux phénotypes, les génotypes et les familles testées. Pour tester la deuxième hypothèse, nous avons comparé les méthodes de la moyenne, l'analyse factorielle (AF) et l'analyse des composantes principales (ACP) dans le but de produire des phénotypes unidimensionnels qui ont été soumis aux tests d'association avec FBAT (Family based association tests). Les valeurs p issues des tests d'association ont été comparées avec des tests des différences des moyennes. Pour les deux périodes FA, PC et la méthode de la moyenne ont fourni des meilleurs résultats que la méthode d'ajustement traditionnelle (Bonferroni). Nous avons implanté une simulation nous permettant de confirmer que les méthodes choisies contrôlent l'erreur de type I attendu. Cette simulation-ci nous a permis aussi de relaxer les seuils de signification en calculant une valeur approximative du seuil de signification selon les données observées. Les résultats observés par simulation nous ont permis de confirmer que les techniques de réduction de dimensionnalité reflétant la corrélation et la variance commune entre les phénotypes intermédiaires de la pression artérielle nous ont permis d'améliorer les résultats des tests d'association. Les tests de liaison durant des tests physiologiques (liaison dynamique) ont rapporté quelques marqueurs et régions chromosomiques dernièrement répertoriés pour être associés à des processus cardiovasculaires. Les marqueurs génétiques liés dynamiquement non répertoriés pourraient être reliés aux facteurs génétiques qui seront à l'origine de réponses physiologiques.