Modélisation métabolique pour l'étude des voies de régulation énergétiques : un enjeu dans la maladie de Parkinson

La motivation de ce mémoire est l'étude des processus de régulation énergétique impliqués dans la maladie de Parkinson. Profitant du savoir-faire de développement d'outils pour l'analyse du métabolisme cellulaire, un modèle d'équations différentielles pour simulations dynamiques fut premièrement établi grâce à la littérature sur les voies et les cinétiques des flux métaboliques. Une plateforme d'expérience utilisant une source d'éléments biologiques primaires fut choisie puisqu'elle offre des avantages importants tels que son risque faible de biais biologique. Suivant la création et l'adaptation spécifiques de protocoles visant l'analyse de concentrations de molécules biologiquement actives, des expériences sur des extraits de tranches de cerveau de souris modifiées génétiquement ou affectées temporairement d'un découplage mitochondrial, furent réalisées entres autres grâce à la collaboration de professeur L-É. Trudeau de l'Université de Montréal, du département de pharmacologie. Grâce aux analyses métabolomiques par chromatographie en phase liquide suivie de spectroscopie de masse et la mesure de concentrations de molécules de l'environnement extracellulaire, il fut possible d'adapter les voies métaboliques du modèle et de calibrer ce dernier en ajustant ses paramètres, afin de reproduire les comportements dynamiques du tissu cérébral. Grâce à des simulations, il fut possible de décrire entre autre des flux réactionnels non mesurables, provenant de réponses cellulaires des tranches de cerveau d'individus ayant subi l'extinction d'un gène impliqué dans la maladie de Parkinson (PARK 2) ou d'individus sains à qui l'ajout d'un ionophore mitochondrial (CCCP) a été prodigué. Ainsi, par analyse comparative face à l'organisme inaffecté, il fut possible d'énoncer qu'une exposition à un agent de stress environnemental peut causer une diminution marquée et soutenue des navettes énergétiques assurant le bon fonctionnement de la cellule. De plus, il fut possible de démontrer que dans le test de stress de type génétique, les processus de régulation métabolique sont suffisamment robustes pour empêcher des changements au niveau des métabolites. En effet, grâce aux simulations, il fut possible de constater que des mécanismes d'adaptation des voies métaboliques et des flux enzymatiques existent. L'accomplissement final des travaux est leur soumission pour publication dans un journal scientifique avec comité de révision : Public Library of Science, Computationnal Biology.